Мы используем файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Подписчиков: 0, рейтинг: 0

Ацетилхолинэстераза — это фермент, который является основным членом семейства ферментов холинэстеразы.Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChEI) замедляет расщепление ацетилхолинэстеразой ацетилхолина на холин и ацетат, тем самым повышая уровень и продолжительность действия нейромедиатора ацетилхолина в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях и нервно-мышечных соединениях, которые богаты рецепторами ацетилхолина. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы; другой тип — ингибиторы бутирилхолинэстеразы.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или квазинеобратимые (также называемые псевдонеобратимые).

Механизм действия

Органофосфаты, такие как ТЭПФ и зарин, ингибируют холинэстеразы, ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин. Активный центр холинэстераз имеет два важных участка, а именно анионный участок и эстеразный участок. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстеразным участком. Важными аминокислотными остатками в эстеразном участке являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.

Гидролиз ацетилхолина
Гидролиз ацетилхолина, катализированный холинэстеразой в эстеразном участке

В эстеразном участке ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для собственной регенерации. Ингибиторы, подобные ТЭПФ, изменяют остаток серина в эстеразном участке холинэстеразы.

Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстеразном участке холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к занятию эстеразного участка и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.

Данное фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстеразным участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления, например, ТЭПФ. Фосфорилирование холинэстеразы ТЭПФ (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы перманентным.

Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции

На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX — молекулу ТЭПФ, E — PX — обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k3 — скорость реакции второй стадии, EP — фосфорилированную холинэстеразу, а X — уходящую группу ТЭПФ.

Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит вторая стадия. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с ТЭПФ, в котором ТЭПФ ковалентно связан с холинэстеразой. Текущая стадия является медленной реакцией. Но после данной стадии холинэстераза необратимо подавляется.


Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.

В этой формуле E — оставшаяся активность фермента, E0 — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и ТЭПФ, KI — константа диссоциации комплекса холинэстераза-ТЭПФ (E-PX) и I — концентрация ТЭПФ.

Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.

Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN — отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения органофосфатами. Считается, что neuropathy target esterase(NTE) зависит от органофосфата, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких доказательств, которые указывают на то, что ТЭПФ является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.

Использование

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы:

Руководства и рекомендации

В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать AChE ингибитор у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти руководящие принципы, известные как Medication appropriateness tool for co‐morbid health conditions in dementia criteria (MATCH-D), предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, рассматриваются к применению.

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы
мягкие — обычно проходят потенциально серьёзные

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

Назначение обратимых ингибиторов холинэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за обструкции уретры.

Передозировка

Гиперстимуляция никотиновых и мускариновых рецепторов.

Фаза титрования

При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как при использовании ривастигмина при болезни Альцгеймера, все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования. Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазу титрования или повышения. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта. Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно сильнодействующими и/или токсичными препаратами (препаратами с низким терапевтическим индексом).

Примеры

Обратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные или неконкурентные ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. Они включают в себя:

Сравнительная таблица

Сравнение обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы
Ингибитор Продолжительность Главное место воздействия Клиническое использование Побочные эффекты
Эдрофониум короткая (10 мин.) нервномышечное соединение диагностика миастении
Неостигмин средняя (1–2 ч.) нервномышечное соединение нейтрализация нервно-мышечного блока (внутривенно);

лечение миастении (перорально)

висцеральные
Физостигмин средняя (0.5–5 ч.) постганглионарные волокна парасимпатической системы лечение глаукомы (глазные капли)
Пиридостигмин средняя (2–3 ч.) нервномышечное соединение лечение миастении (перорально)
Дифлос длительная постганглионарные волокна парасимпатической системы исторически им лечили глаукому (глазные капли) токсичен
Эхотиофат (обратимый) длительная постганглионарные волокна парасимпатической системы лечение глаукомы (глазные капли) системные эффекты
Паратион (обратимый) длительная нет токсичен

Квазинеобратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как квазинеобратимые ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно могут быть использованы в качестве химического оружия или пестицидов.

См. также


Новое сообщение