Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.
Глутаматдекарбоксилаза
Глутаматдекарбоксилаза 1 | |
---|---|
Обозначения | |
Символы | GAD1; FLJ45882, GAD, GAD67, SCP |
Entrez Gene | 2571 |
HGNC | 4092 |
OMIM | 605363 |
UniProt | Q99259 |
Другие данные | |
Шифр КФ | 4.1.1.15 |
Локус | 2-я хр., 2q31 |
Информация в Викиданных ? |
Глутаматдекарбоксилаза 2 | |
---|---|
Обозначения | |
Символы | GAD2; GAD65, MGC161605, MGC161607 |
Entrez Gene | 2572 |
HGNC | 4093 |
OMIM | 138275 |
PDB | 1ES0 |
UniProt | Q05329 |
Другие данные | |
Шифр КФ | 4.1.1.15 |
Локус | 10-я хр., 10p11.23 |
Информация в Викиданных ? |
Глутаматдекарбоксилаза (англ. Glutamate decarboxylase, GAD, GAD65, GAD67, шифр КФ 4.1.1.15) — фермент, катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования по следующей реакции:
- HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2.
Кофактором GAD является пиридоксальфосфат.
В организме млекопитающих GAD существует в виде двух изоформ — GAD67 и GAD65, кодируемых двумя генами — GAD1 и GAD2 (локализованы на 2-ой (GAD1) и 10-ой хромосомах (GAD2) соответственно). Коды 67 и 65 указывают на молекулярный вес изоформ — 67 кДа и 65 кДа. Оба гена экспрессированы в мозге, использующем ГАМК в качестве нейротрансмиттера, GAD2 также экпрессирован в поджелудочной железе. GAD65 обнаруживается в основном в синаптических терминалях, а GAD67 также и в теле нейрона и в аксонах.
Известны как минимум два дополнительных транскрипта GAD1, I-80 и I-86, они обнаружены в мозге на стадии эмбрионального развития (англ. EGAD; embryonic GAD). Оба транскрипта кодируют ферментативно неактивную разновидность белка массой 25 kDa (GAD25), а I-80 - также ферментативно активный белок GAD44. По данным одного исследования на крысах, эмбриональные формы GAD67 и после рождения обнаруживаются в областях активного нейрогенеза, нейромиграции и интеграции новых нейронов: субвентрикулярной зоне, ростральном миграционном тракте и обонятельной луковице.
Исследования на животных
У мышей, нокаутных по GAD65, не отмечено изменения концентрации ГАМК в мозге и отклонений в поведении, за исключением несколько повышенной склонности к судорогам. Напротив, GAD-67 нокаут вызывает нарушение развития и гибель грызунов вскоре после рождения. У GAD67-нокаутных мышей отмечается расщепление нёба, но в структуре мозга не заметно явных дефектов.
При индукции судорог у грызунов наблюдается всплеск экспрессии GAD67 в зубчатой извилине гиппокампа.
Роль в патологии
Появление аутоантител к GAD65 и GAD67 иногда предшествует развитию инсулинзависимого сахарного диабета.FT, FT. Отмечается схожесть GAD65 с аминокислотными последовательностями некоторых вирусов (например, P2-C белком coxsackievirus), и это гипотетически может играть роль в развитии аутоиммунной реакции, однако твёрдых подтверждений существования такого механизма развития диабета у человека пока не получено. Проводятся исследования рекомбинантного GAD65 (Diamyd) для замедления либо предотвращения развития аутоиммунного диабета.
Значительное снижение экспрессии GAD67 отмечается в ГАМК-эргических интернейронах мозга при шизофрении и психотической форме биполярного расстройства. Одна из рабочих гипотез ("эпигенетическая") связывает это с повышенным уровнем ДНК метилтрансферазы-1. Уровень DMNT1 варьирует в разных слоях ГАМК-эргических нейронов и наряду с GAD67 предположительно может снижать экспрессию белка рилин. При этом стоит отметить, что данные результаты получены при анализе образцов мозга пациентов, длительное время получавших антипсихотическую терапию, способную вносить изменения в работу мозга и экспрессию GAD, а также на животных моделях.
Также антитела к GAD часто обнаруживаются у пациентов с редким синдромом мышечной скованности.
В одной семье, члены которой страдают редкой спастической квадриплегией (OMIM 603513), отмечена миссенсная мутация гена GAD1.
На основании данных о вызванном GAD67-нокаутом расщеплении нёба у мышей, Kanno et al. провели генетический анализ вариаций гена GAD1 в японской популяции, и результаты показали, что гаплотипы гена могут играть роль в расщеплении губы и нёба у людей.
Литература
- Б.С.Сухарева, Е.Л.Дарий, Р.Р.Христофоров Глутаматдекарбоксилаза: структура и каталитические свойства - "Успехи биологической химии", 2001
Ссылки
- Медиафайлы по теме Глутаматдекарбоксилаза на Викискладе
- Genetics, Expression Profiling Support GABA Deficits in Schizophrenia - Форум исследования шизофрении. Обзор трех публикаций, связанных с GAD. Перевод: Свидетельства ГАМК-дефицита при шизофрении (недоступная ссылка)
- Epigenetic Jamming of GAD1 Promoter May Contribute to Schizophrenia - Schizophrenia Research Forum, обзор публикации. Перевод: Эпигенетическое подавление экспрессии GAD1 при шизофрении (недоступная ссылка)