| Каботегравир | |
|---|---|
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | N-((2,4-Difluorophenyl)methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro(1,3)oxazolo(3,2-a)pyrido(1,2-d)pyrazine-8-carboxamide |
| Брутто-формула | C19H17F2N3O5 |
| CAS | 1051375-10-0 |
| PubChem | 54713659 |
| DrugBank | DB11751 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | J05AJ04 |
| Фармакокинетика | |
| Связывание с белками плазмы | >99% |
| Метаболизм | UGT1A1 |
| Период полувывед. |
таблетки: 41 час инъекция: 5,6–11,5 недель |
| Экскреция | 47% с калом, 27% с мочой |
| Способы введения | |
| Перорально, Внутримышечная инъекция | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Каботегравир (торговая марка Vocabria) — лекарство, используемое для лечения ВИЧ/СПИДа у взрослых. Он доступен в форме таблеток и в виде внутримышечной инъекции, а также в виде инъекционной комбинации с рилпивирином под торговой маркой Cabenuva. Лекарственные формы для инъекций применяются один раз в месяц или один раз в два месяца.
Это ингибитор интегразы со структурой карбамоилпиридона, аналогичной структуре долутегравира.
Медицинское использование
Каботегравир в комбинации с рилпивирином показан для лечения ВИЧ-1 у взрослых. Таблетки используются для проверки переносимости пациентом лечения до начала инъекционной терапии. Эти два препарата являются первыми антиретровирусными препаратами в форме инъекций длительного действия. Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца.
Противопоказания и взаимодействия
Каботегравир нельзя сочетать со следующими препаратами: рифампицин, рифапентин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин или фенобарбитал, которые индуцируют фермент UGT1A1. Эти препараты значительно снижают концентрацию каботегравира в организме и, таким образом, могут снизить его эффективность. Кроме того, они индуцируют фермент CYP3A4, что приводит к снижению концентрации рилпивирина в организме.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами инъекционной комбинированной терапии с рилпивирином являются реакции в месте инъекции (у 84% пациентов), такие как боль и отек, а также головная боль (до 12%) и лихорадка или ощущение жара (у 10% пациентов). Что касается таблеток, то головная боль и чувство жара наблюдались несколько реже. Менее распространенными побочными эффектами (менее 10%) для обоих препаратов являются депрессивные расстройства, бессонница и сыпь.
Фармакология
Механизм действия
Каботегравир – ингибитор переноса цепи интегразы. Это означает, что он блокирует фермент интегразу вируса HI, тем самым предотвращая интеграцию его генома в ДНК клеток человека. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение затруднено.
Фармакокинетика
При приеме внутрь каботегравир достигает наивысшего уровня в плазме крови через три часа. Прием препарата вместе с пищей незначительно увеличивает его концентрацию в крови, но это не имеет клинического значения. После инъекции в мышцу каботегравир медленно всасывается в кровоток, достигая наивысшего уровня в плазме крови примерно через семь дней.
Более 99% вещества связывается с белками плазмы. Препарат инактивируется в организме путем глюкуронизации, главным образом ферментом UGT1A1 и в гораздо меньшей степени UGT1A9. Однако более 90% циркулирующего вещества составляет неизмененный каботегравир. Биологический период полувыведения составляет 41 час для таблеток и от 5.6 до 11.5 недель для инъекций.
Выведение изучается только при пероральном приеме: большая часть препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде (47%). Неизвестно, сколько из этого количества поступает с желчью, а какое не абсорбировалось изначально (На самом деле желчь содержит глюкуронид, но он может снова расщепляться в просвете кишечника, чтобы дать исходное вещество, которое наблюдается в фекалиях). В меньшей степени он выводится с мочой (27%), почти исключительно в виде глюкуронида.
Фармакогеномика
У слабых метаболизаторов UGT1A1 концентрация каботегравира в организме увеличивается в 1,3–1,5 раза. Это не считается клинически значимым.
Химия
Каботегравир представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который практически нерастворим в водных растворах при pH 9 и мало растворим при более высоких значениях pH 10. Каботегравир слабокислый с pKa 7,7 для еноловой кислоты и 1,1 (подсчитано) для карбоксамида. В молекуле два асимметричных атома углерода; в лекарстве присутствует только одна из четырех возможных конфигураций.
Формулировка
В исследованиях вещество упаковано в наночастицы (GSK744LAP), обеспечивающие биологический период полураспада от 21 до 50 дней после однократной дозы. Продаваемый препарат для инъекций достигает своего длительного периода полужизни не за счет наночастиц, а за счет суспензии свободной кислоты каботегравира. Таблетки содержат натриевую соль каботегравира .
История
Каботегравир был исследован в клинических испытаниях HPTN 083 и HPTN 084. В 2020 году «Комитет по лекарственным препаратам для человека» (CHMP) Европейского агентства лекарственных средств (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя предоставить разрешение на продажу лекарственного препарата Vocabria, предназначенного для лечения инфекции ВИЧ-1 в сочетании с инъекцией рилпивирина The EMA also recommended marketing authorization be given for rilpivirine and cabotegravir injections to be used together for the treatment of people with HIV-1 infection.. EMA также рекомендовало выдать разрешение на продажу инъекций рилпивирина и каботегравира для совместного использования для лечения людей с ВИЧ-1-инфекцией.
Общество и культура
Имена
Каботегравир – это название, принятое в США (USAN), и международное непатентованное название (INN).
Исследования
Предэкспозиционная профилактика
В 2020 году были опубликованы результаты некоторых исследований, которые показали успех использования инъекционного каботегравира для пролонгированной предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) с большей эффективностью, чем комбинация эмтрицитабин/тенофовир, широко применяемая в то время для ПрЭП.
Литература
- Borrell, Brendan. "Long-acting shot prevents infection with HIV analogue" // Nature. — 2014. — doi:10.1038/nature.2014.14819. S2CID 184399045..