| Осельтамивир | |
|---|---|
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate |
| Брутто-формула | C16H28N2O4 |
| Молярная масса | 312.4 г/моль |
| CAS | 196618-13-0 |
| PubChem | 65028 |
| DrugBank | DB00198 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | J05AH02 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 75% |
| Метаболизм | в печени |
| Период полувывед. | 6–10 ч |
| Экскреция | почками |
| Лекарственные формы | |
| капсулы и порошок для приготовления суспензии | |
| Способы введения | |
| перорально | |
| Другие названия | |
| Тамифлю, Гриптера, Номидес, Инфлюцеин | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Осельтамивир (озельтамивир, oseltamivir), осельтамивира фосфат — противовирусный препарат, относится к группе ингибиторов нейраминидазы. Методами доказательной медицины клиническая эффективность осельтамивира не доказана.
В России известен под торговой маркой «Тамифлю». В Белоруссии производится под торговой маркой «Флустоп». Многие медицинские организации рекомендуют осельтамивир людям, у которых есть осложнения или которые подвержены высокому риску осложнений в течение 48 часов с момента появления первых симптомов инфекции. Они рекомендуют этот препарат для предотвращения заражения людей из группы высокого риска, но не населения в целом. Центры по контролю за заболеваниями США (CDC) рекомендуют клиницистам по своему усмотрению лечить пациентов с более низким риском, которые поступают в течение 48 часов с момента появления первых симптомов инфекции. Осельтамивир принимают внутрь в виде таблеток или жидкости.
Рекомендации в отношении осельтамивира противоречивы, как и критика рекомендаций. В кокрановском обзоре 2014 года сделан вывод о том, что осельтамивир не снижает количество госпитализаций и что нет доказательств уменьшения осложнений гриппа. Два метаанализа пришли к выводу, что польза для здоровых людей не перевешивает риски. Они также обнаружили мало доказательств того, влияет ли лечение на риск госпитализации или смерти в группах высокого риска. Однако другой метаанализ показал, что осельтамивир эффективен для профилактики гриппа на индивидуальном и домашнем уровнях.
Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, головную боль и проблемы со сном. Другие побочные эффекты могут включать психические симптомы и судороги. В США препарат рекомендован при гриппе во время беременности. Небольшое количество беременных принимали его без признаков проблем. У пациентов с проблемами почек может потребоваться корректировка дозировки.
Описание
Осельтамивира фосфат — предшественник осельтамивира карбоксилата, который является ингибитором нейраминидазы. Карбоксилат образуется в организме из фосфата под воздействием пищеварительных ферментов. Как выявлено в экспериментах in vitro, осельтамивира карбоксилат связывается с поверхностным белком вирусов гриппа типов A и B нейраминидазой. Поскольку нейраминидаза используется вирионами гриппа для выхода из клетки, осельтамивир, как и другие ингибиторы нейраминидазы, должен предотвращать распространение вируса в организме.
Применение в медицине
Грипп
Осельтамивир и занамивир имеют небольшие неспецифические эффекты, сокращая время до облегчения симптомов гриппа у взрослых, но не у детей-астматиков. Использование любого препарата в качестве профилактики снижает риск развития симптоматического гриппа. Испытания лечения осельтамивиром или занамивиром не решают вопроса о том, уменьшаются ли осложнения гриппа (например, пневмония) из-за отсутствия диагностических определений. Использование осельтамивира увеличивает риск побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, психические эффекты и почечные нарушения у взрослых и рвота у детей. Более низкая биодоступность может объяснить более низкую токсичность занамивира по сравнению с осельтамивиром. При принятии решения об использовании обоих препаратов для профилактики или лечения гриппа следует учитывать баланс между пользой и вредом. Механизм действия вируса гриппа, предложенный производителями, не соответствует клиническим данным.
Осельтамивир и занамивир, по-видимому, имеют умеренную пользу в сокращении продолжительности заболевания у детей с гриппом. Однако наш[чей?] анализ был ограничен небольшими размерами выборки и невозможностью объединить данные из разных исследований. Кроме того, включение данных только из опубликованных испытаний могло привести к значительной систематической ошибке публикации. Согласно опубликованным данным испытаний, осельтамивир снижает частоту острого среднего отита у детей в возрасте от одного до пяти лет, но ассоциируется со значительно повышенным риском рвоты. Одно исследование продемонстрировало, что октаноат ланинамивира более эффективен, чем осельтамивир, в сокращении продолжительности заболевания у детей с устойчивым к осельтамивиру гриппом A / H1N1. Преимущество осельтамивира и занамивира в предотвращении передачи гриппа в домашних хозяйствах невелико и основано на слабых доказательствах. Однако клиническая эффективность ингибиторов нейраминидазы у детей из группы риска все еще остается неопределенной. Необходимы более масштабные высококачественные исследования с достаточной мощностью, чтобы определить эффективность ингибиторов нейраминидазы в предотвращении серьезных осложнений гриппа (таких как пневмония или госпитализация), особенно в группах риска.
Физические свойства
Порошок белого или желтоватого цвета.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Осельтамивира фосфат представляет собой «пролекарство». В организме превращается в осельтамивира карбоксилат, который уже является активным действующим веществом.
Осельтамивира карбоксилат является ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа типов A и B.
Фармакокинетика
Всасывается в ЖКТ, метаболизируется в кишечнике и, в основном, в печени в осельтамивира карбоксилат, который определяется в крови через 30 минут после перорального приёма. Максимальная концентрация активного метаболита достигается через 2−3 часа. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется, выводится преимущественно почками, до 20 % — через кишечник.
Биодоступность около 80 %. Период полувыведения 10−12 часов.
Сведения об эффективности и безопасности
Оценки эффективности
По данным Всемирной организации здравоохранения и Центра по контролю за заболеваниями США (CDC), опубликованным осенью 2009 года, результаты тестов на вирусах гриппа A/H1N1 (California/04/2009), полученных от пациентов в Мексике и Соединенных Штатах Америки, показали, что новые вирусы чувствительны к ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир и занамивир), но резистентны к другому классу — адамантанам (амантадин, римантадин).
На официальном сайте препарата Тамифлю сообщается, что не установлена эффективность препарата при лечении гриппа у пациентов с хроническими сердечными и/или респираторными заболеваниями.
Опубликованные к 2009 году исследования показывают, что осельтамивир уменьшает продолжительность симптомов гриппа у здоровых пациентов (то есть у пациентов без других заболеваний) в среднем на 0,5 дня и на 0,74 дня у пациентов из группы риска, если лечение начато в первые часы после контакта с больным.
Нет достоверных сведений о том, влияет ли приём осельтамивира на частоту осложнений, например риск госпитализации или пневмонии.
В декабре 2010 года Всемирная организация здравоохранения сообщила о 314 образцах гриппа H1N1, распространенных в 2009, устойчивых к осельтамивиру.
Среди циркулирующих вирусов гриппа выявлены штаммы, устойчивые к осельтамивиру, в том числе у людей, не лечившихся этим препаратом.
Методами доказательной медицины клиническая эффективность осельтамивира как противовирусного препарата не подтверждена. Специфичный для вируса гриппа механизм действия, указанный производителем, не соответствует клиническим доказательствам. Заявления о способности осельтамивира прерывать передачу вируса от человека к человеку и уменьшать осложнения гриппа не подтверждаются имеющимися данными. Согласно проведённым клиническим исследованиям, осельтамивир карбоксилат может уменьшать симптомы гриппа, не воздействуя на сам вирус.
FDA отмечала, что компания Roche, производящая тамифлю, неоправданно утверждает, будто препарат снижает тяжесть и частоту рецидивов гриппа, и писала в своём опровержении: «Не было доказано, что тамифлю предотвращает потенциальные последствия (госпитализацию, смерть или экономические осложнения), связанные с сезонным, птичьим или пандемическим гриппом».
Возможные побочные эффекты
- Тошнота, рвота, бессонница, головокружение, диарея, вялость, головные боли, боль в горле, кашель, боль в животе. Также применение осельтамивира было связано с почечными и психиатрическими событиями.
- Данные постмаркетинговых исследований препарата 2006 года (преимущественно полученные в Японии) свидетельствуют о высоком риске, в особенности у детей, развития нарушений сознания (психотические реакции, делирий). В связи с этим Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) и компания-производитель препарата (Roche Laboratories, Inc.) проинформировали работников здравоохранения о внесении изменений в аннотацию к препарату.
История
Осельтамивир создан в биотехнологической компании Gilead Sciences, Inc., синтезирован из шикимовой кислоты.
FDA в 1999 году одобрила применение Тамифлю (осельтамивира фосфата) при лечении гриппа у взрослых в первые два дня заболевания, позднее FDA описала эффективность препарата в целом как «скромную».
В 2009 году осельтамивир был рекомендован ВОЗ для лечения гриппа.
В 2016 году авторы кокрановской группы острых респираторных инфекций (англ. Acute Respiratory Infections Cochrane Review Group) направили в ВОЗ запрос об исключении осельтамивира из перечня лекарств, рекомендованных для лечения гриппа (англ. WHO Model Lists of Essential Medicines).
Критика
В 2006 и 2014 году подвергались критике массовые закупки препарата отдельными странами, в частности производившиеся в 2005 году («птичий грипп» H5N1) Британией, Канадой, Израилем, США, Австралией, а также производившиеся странами Европы и США при подготовке к мягкой эпидемии гриппа 2009 года. На закупки были потрачены миллиарды долларов и евро.
Организация «Кокрановское сотрудничество» с 2009 года предпринимала попытки получить у Roche (производителя осельтамивира) полные протоколы клинических исследований. В 2014 году группа «Acute Respiratory Infections Group» сотрудничества опубликовала метаобзор, в котором пришла к выводу о небольшом эффекте осельтамивира и занамивира в сокращении длительности симптомов гриппа у взрослых, отметила снижение риска проявлений симптомов простуды при профилактическом использовании. Применение осельтамивира увеличивает шансы побочных эффектов у взрослых и детей. Также отмечалось, что предполагаемый производителями механизм специфичного взаимодействия с вирусом гриппа не подтверждается клиническими исследованиями.
Публикации Cochrane вызвали несогласие у производителя тамифлю, компании Roche.
Один из основателей «Кокрановского сотрудничества», автор многочисленных систематических обзоров клинических испытаний Петер Гётше обвинял компанию Roche в скрытии большей части данных её клинических испытаний действия осельтамивира. Гётше указывает, что в самом лучшем случае осельтамивир уменьшает продолжительность гриппа на 21 час, чего можно добиться и с помощью куда более дешёвых препаратов, таких как аспирин и парацетамол, и что компания скрывала информацию о тяжёлых побочных действиях препарата «настолько глубоко, что исследователи из Кокрейновского Сотрудничества не имели возможности сообщить о них в своем кокрейновском обзоре». Он также отмечает, что группа авторов из компании Roche утверждала в журнальной статье, будто у крыс и мышей, которым вводили очень высокие дозы осельтамивира, не наблюдалось никаких серьёзных побочных действий, хотя, по данным японской дочерней компании Roche, точно такие же дозы этого препарата убили более половины животных.
Патент
Патенты, охватывающие изобретение осельтамивира, принадлежат биофармацевтической калифорнийской компании Gilead Sciences (например, патент США № 5763483 оформлен в 1996 году и действует до 2016 года). Права на дальнейшее развитие и производство препарата компания Gilead передала компании Roche в 1996 году.
См. также
Документы
- Реестровая запись ФС-001928 : Осельтамивира фосфат // Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав РФ, 2019. — 9 августа.
- Регистрационное удостоверение ЛП-005211 : Осельтамивир // Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав РФ, 2018. — 3 декабря.
- Грядунова, П. Е. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Осельтамивир : ЛП-005211-031218 / ООО «Озон Фарм». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018. — 3 декабря. — 24 с.
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тамифлю® : Регистрационный номер П N012090/01-070819. — Версия 7. — Швейцария : Ф. Хоффманн—Ля Рош Лтд., 2019. — 7 августа. — 29 с.
Ссылки
- Тамифлю® (осельтамивир) : Тамифлю®, локальное производство в РФ // Roche : [сайт].
- Oseltamivir // Drugs.com. — 2019. — 23 May. — Дата обращения: 28.02.2020.
- Tamiflu (oseltamivir phosphate) Information (англ.). FDA. Дата обращения: 6 февраля 2016. Архивировано 1 марта 2016 года.
- Осельтамивир (Oseltamyvir). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- Мищенко, Екатерина. Чем нас лечат: Тамифлю. Препарат, который сломал систему : Помогает ли популярный противовирусный препарат // Индикатор. — 2017. — 16 ноября.