Синдром Дабина — Джонсона

Синдром Дабина — Джонсона — энзимопатическая желтуха, редкий пигментный гепатоз, характеризующийся нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры, что приводит к регургитации билирубина. Причина заболевания обусловлена наследственным дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев гепатоцитов. Задержка билирубина в гепатоцитах связана с извращением в них метаболизма адреналина, в результате чего происходит не только накопление билирубина, но и меланина, с дальнейшим развитием меланоза печени.

Эпидемиология

Синдром Дабина — Джонсона распространён среди иранских евреев в ассоциации с частотой 1:1300.

У 60 % больных выявляется снижение активности протромбина вследствие низких значений фактора коагуляции VII.

В 70 % случаев синдром Дабина — Джонсона проявляется в молодом возрасте, очень редко у людей старше 50 лет.

Заболевание не влияет на продолжительность жизни пациентов.

Этиология

Синдром Дабина — Джонсона заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации в гене, кодирующем белок, который является ионным каналом, транспортёром органических анионов (cMOAT).

В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается. В крови увеличивается содержание фракции конъюгированного билирубина, в моче — билирубинурия.

Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а показатель общего сывороточного билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если содержание прямой фракции билирубина составляет более 15 % от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.

Морфология

Особенностью этого синдрома является изменение цвета печени: она становится зеленовато-серой или коричневато-чёрной. Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень, чёрная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина.

Структура печени остаётся нормальной. Отложение пигмента также происходит в селезёнке.

Гепатоциты и клетки Купффера заполнены тёмным пигментом, который выявляется при окрашивании на липофусцин, преимущественно в центре долек.

При электронной микроскопии пигмент выявляется в плотных тельцах, связанных с лизосомами, выявляются нормальные жёлчные канальцы с интактными микроворсинками. Лизосомы имеют неровные контуры, увеличены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связанными с мембраной.

Клиническая картина

Синдром Дабина — Джонсона — очень редкое заболевание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возраста, в некоторых случаях — с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье вплоть до колик, диарею. Желтуха может быть постоянной, а также сопровождаться нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда плохое. Иногда диспепсическим расстройствам предшествует 2-3-дневный продромальный период с лёгкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. У некоторых больных заболевание десятилетиями протекает бессимптомно. Печень нормальных размеров или выступает на 1 — 2 см из-под края рёберной дуги.

Печень больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Вследствие этого выявляют отклонение от нормы содержания билирубина, бромсульфалейновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени жёлчного пузыря при холецистографии. При раздельном исследовании фракции билирубина преобладает прямой билирубин. В соответствии с этим при синдроме Дабина — Джонсона наблюдается билирубинурия.

Диагностика

Физикальные методы обследования

В результате внешнего осмотра выявляется иктеричность (желтушность) кожного покрова и слизистых оболочек.

Лабораторные исследования

Обязательные:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• билирубин крови — повышение конъюгированного билирубина;

• билирубин мочи — повышен

• проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала;

• ферменты крови (АсНТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — возможно умеренное повышение;

• бромсульфалеиновая проба — повышение уровня в сыворотке кривой выведения через 90 мин в сравнении с таковым через 45 мин;

• уровень общего копропорфирина в суточной моче — не изменён;

• уровень изомера копропорфирина типа I в суточной моче — увеличение. При наличии показаний:

• маркеры вирусов гепатита B, С, D — для исключения вирусных гепатитов.

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные:

• УЗИ органов брюшной полости (определение размеров и состояния паренхимы печени — обычно умеренно увеличены; размеры, форма, толщина стенок желчного пузыря и желчных протоков — не изменены, конкременты отсутствуют; размеры селезёнки — нередко бывают увеличены);

• пероральная или внутривенная холецистография — запаздывание или полное отсутствие контрастирования желчного пузыря и желчных протоков. При наличии показаний:

• пункционная биопсия печени — обнаружение в гепатоцитах печени характерного пигмента;

• диагностическая лапароскопия — характерное чёрное окрашивание печени.

Консультации специалистов

Обязательные:

• терапевт.

При наличии показаний:

• клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика

Проводится с другими гипербилирубинемиями (синдром Криглера — Найяра, Жильбера, Ротора), вирусным гепатитом, хроническим гепатитом проявляющимся холестатическим синдромом, механической желтухой, первичным билиарным циррозом. В диагностике помогают особенности бромсульфанеиновой пробы, малоизменены другие функциональные пробы, часто семейный характер и начало болезни в детстве или юношеском возрасте. При необходимости — лапароскопия, пункционная биопсия.

Лечение

1. Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
2. Противопоказана инсоляция
3. Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов содержащих консерванты. Витамины группы В.
4. Рекомендуются желчегонные средства.
5. Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.

Критерии эффективности лечения

Уменьшение интенсивности или устранение желтухи. Нормализация (достоверное уменьшение) уровня билирубина в крови. Продолжительность лечения — в течение всей жизни.

Профилактика

Родители, имеющие детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован.