Морфеин

Белки, которые функционируют как морфеины, проиллюстрированы с использованием аналогии с игральными костями, где один кубик может трансформироваться в две разные формы, кубическую и тетраэдрическую. Изображенные сборки применяют правило, согласно которому грань игральной кости с одной точкой должна соприкасаться с гранью кубика с четырьмя точками. Чтобы удовлетворить правилу для каждой кости в сборке, кубическая игральная кость может образовывать только тетрамер, а тетраэдрическая игральная кость может собираться только в пентамер. Это аналогично двум различным конформациям (морфеиновым формам) белковой субъединицы, каждая из которых диктует сборку с различным олигомером. Перед сборкой все кубики в одной сборке должны иметь одинаковую форму. Так, например, тетрамер должен разделиться, а составляющие его кубики должны изменить форму на пирамиду, прежде чем они смогут участвовать в сборке в пентамер.

Морфеины - это белки, которые могут образовывать два или более различных гомо-олигомера (формы морфеина), но должны распадаться и изменять форму для преобразования между формами. Альтернативная форма может собираться в другой олигомер. Форма субъединицы определяет, какой олигомер образуется. Каждый олигомер имеет конечное число субъединиц (стехиометрия). Морфеины могут взаимодействовать между формами в физиологических условиях и могут существовать в виде равновесия различных олигомеров. Эти олигомеры физиологически релевантны и не являются неправильно свернутым белком; это отличает морфеины от прионов и амилоида. Различные олигомеры обладают различной функциональностью. Взаимопревращение морфеиновых форм может быть структурной основой аллостерической регуляции.Мутация, которая изменяет нормальное равновесие форм морфеина, может служить основой для конформационного заболевания. Особенности морфеинов могут быть использованы для открытия лекарств. Изображение кубика (рис.1) представляет собой равновесие морфеина, содержащее две различные мономерные формы, которые диктуют сборку тетрамера или пентамера. Единственным белком, который, как установлено, функционирует как морфеин, является порфобилиногенсинтаза, хотя в литературе есть предположения, что другие белки могут функционировать как морфеины (для получения дополнительной информации см. "Таблицу предполагаемых морфеинов" ниже).

Конформационные различия между субъединицами разных олигомеров и связанные функциональные различия морфеина служат отправной точкой для открытия лекарств. Функция белка зависит от олигомерной формы; следовательно, функцию белка можно регулировать, сдвигая равновесие форм. Низкомолекулярное соединение может сдвигать равновесие, блокируя или способствуя образованию одного из олигомеров. Равновесие можно сдвинуть с помощью небольшой молекулы, которая имеет преимущественное сродство связывания только с одной из альтернативных форм морфеина. Задокументирован ингибитор порфобилиногенсинтазы с таким механизмом действия.

Значение для аллостерической регуляции

Морфеиновая модель аллостерической регуляции имеет сходства и отличия от других моделей. Согласованная модель (модель Monod, Wyman and Changeux (MWC)) аллостерической регуляции требует, чтобы все субъединицы находились в одной и той же конформации или состоянии внутри олигомера, такого как модель морфеина. Однако ни эта модель, ни последовательная модель (модель Кошланда, Немети и Филмера) не учитывают, что белок может диссоциировать, чтобы взаимно преобразовываться между олигомерами.

Значение для обучения взаимосвязям "структура-функция" белка

Обычно считается, что аминокислотная последовательность будет иметь только одну физиологически релевантную (нативную) четвертичную структуру; морфеины бросают вызов этой концепции. Модель морфеина не требует серьезных изменений в основной белковой укладке. Конформационные различия, которые сопровождают превращение между олигомерами, могут быть подобны белковым движениям, необходимым для функционирования некоторых белков. Модель морфеина подчеркивает важность конформационной гибкости для функциональности белков и предлагает возможное объяснение белков, демонстрирующих не- "Михаэлис-Ментен" кинетику, гистерезис и / или специфическую активность, зависящую от концентрации белка.

Значение для понимания структурной основы болезни

Термин «конформационное заболевание» обычно включает мутации, которые приводят к неправильной укладке белков, которые агрегируют такие болезни, как болезни Альцгеймера и Крейтцфельдта – Якоба. Однако в свете открытия морфеинов это определение может быть расширено, чтобы включить мутации, которые сдвигают равновесие альтернативных олигомерных форм белка. Примером такого конформационного заболевания является порфирия ALAD, которая возникает в результате мутации порфобилиногенсинтазы, которая вызывает сдвиг в ее морфеиновом равновесии.

Таблица белков, опубликованное поведение которых согласуется с поведением морфеина

Морфеины - это белки, которые могут образовывать два или более различных гомо-олигомера (формы морфеина), но должны распадаться и изменять форму для преобразования между формами. Альтернативная форма может собираться в другой олигомер. Форма субъединицы определяет, какой олигомер образуется. Каждый олигомер имеет конечное число субъединиц (стехиометрия). Морфеины могут взаимодействовать между формами в физиологических условиях и могут существовать в виде равновесия различных олигомеров. Эти олигомеры физиологически релевантны и не являются неправильно свернутым белком; это отличает морфеины от прионов и амилоида. Различные олигомеры обладают различной функциональностью. Взаимопревращение морфеиновых форм может быть структурной основой аллостерической регуляции.Мутация, которая изменяет нормальное равновесие форм морфеина, может служить основой для конформационного заболевания (Conformational Disease). Особенности морфеинов могут быть использованы для открытия лекарств. Изображение кубика (рис.1) представляет собой равновесие морфеина, содержащее две различные мономерные формы, которые диктуют сборку тетрамера или пентамера. Единственным белком, который, как установлено, функционирует как морфеин, является порфобилиногенсинтаза, хотя в литературе есть предположения, что другие белки могут функционировать как морфеины (для получения дополнительной информации см. "Таблицу предполагаемых морфеинов" ниже).