Метаболизм лекарств

Метаболизм лекарств - это метаболическое расщепление лекарств живыми организмами, обычно с помощью специализированных ферментных систем. В более общем смысле метаболизм ксенобиотиков (от греческого xenos - "чужой" и biotic - "относящийся к живым существам") - это набор метаболических путей, изменяющих химическую структуру ксенобиотиков, которые являются соединениями, чуждыми нормальной биохимии организма, например, любой наркотик или яд. Эти пути представляют собой форму биотрансформации, присутствующую во всех основных группах организмов, и считаются древними по происхождению. Эти реакции часто служат для детоксикации ядовитых соединений (хотя в некоторых случаях промежуточные продукты метаболизма ксенобиотиков могут сами вызывать токсические эффекты). Изучение метаболизма лекарств называется фармакокинетикой.

Метаболизм фармацевтических препаратов является важным аспектом фармакологии и медицины. Например, скорость метаболизма определяет продолжительность и интенсивность фармакологического действия лекарства. Метаболизм лекарств также влияет на множественную лекарственную устойчивость при инфекционных заболеваниях и при химиотерапии рака, а действие некоторых лекарств как субстратов или ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, является распространенной причиной опасных лекарственных взаимодействий. Эти пути также важны для экологии, поскольку метаболизм ксенобиотиков в микроорганизмах определяет, будет ли загрязняющее вещество разрушено в процессе биоремедиации или сохранится в окружающей среде. Ферменты метаболизма ксенобиотиков, особенно глутатион S-трансферазы, также важны в сельском хозяйстве, поскольку они могут вызывать устойчивость к пестицидам и гербицидам.

 Метаболизм лекарств делится на три фазы. На первой фазе ферменты, такие как оксидазы цитохрома Р450, вводят реактивные или полярные группы в ксенобиотики. Эти модифицированные соединения затем конъюгируются с полярными соединениями в реакциях фазы II. Эти реакции катализируются ферментами-трансферазами, такими как глутатион S- трансферазы. Наконец, в фазе III конъюгированные ксенобиотики могут подвергаться дальнейшей обработке, после чего распознаются эффлюксными транспортерами и выводятся из клеток. Метаболизм лекарств часто преобразует липофильные соединения в гидрофильные продукты, которые легче выводятся из организма.

Барьеры проницаемости и детоксикация

Точные соединения, которым подвергается организм, в значительной степени непредсказуемы и могут сильно меняться со временем; это основные характеристики ксенобиотического токсического стресса . Основная проблема, с которой сталкиваются системы детоксикации ксенобиотиков, заключается в том, что они должны быть способны удалить практически неограниченное количество ксенобиотических соединений из сложной смеси химических веществ, участвующих в нормальном метаболизме. Решение, которое было разработано для решения этой проблемы, представляет собой элегантную комбинацию физических барьеров и низкоспецифичных ферментных систем.

Все организмы используют клеточные мембраны как гидрофобные барьеры проницаемости для контроля доступа к своей внутренней среде. Полярные соединения не могут диффундировать через эти клеточные мембраны, и поглощение полезных молекул происходит через транспортные белки, которые специально выбирают субстраты из внеклеточной смеси. Такое избирательное поглощение означает, что большинство гидрофильных молекул не могут попасть в клетки, поскольку они не распознаются никакими специфическими переносчиками . В отличие от этого, диффузия гидрофобных соединений через эти барьеры не может контролироваться, и поэтому организмы не могут исключить жирорастворимые ксенобиотики с помощью мембранных барьеров.

Однако существование барьера проницаемости означает, что организмы смогли развить системы детоксикации, которые используют гидрофобность, характерную для мембранопроницаемых ксенобиотиков. Таким образом, эти системы решают проблему специфичности, обладая настолько широкой субстратной специфичностью, что метаболизируют практически любое неполярное соединение . Полезные метаболиты исключены, поскольку они полярны и, как правило, содержат одну или несколько заряженных групп.

Детоксикация реактивных побочных продуктов нормального метаболизма не может быть достигнута с помощью систем, описанных выше, поскольку эти виды получены из нормальных клеточных компонентов и обычно имеют общие полярные характеристики. Однако, поскольку этих соединений немного, специфические ферменты могут распознавать и удалять их. Примерами таких специфических систем детоксикации являются система глиоксалазы, которая удаляет реактивный альдегид метилглиоксаль, а также различные антиоксидантные системы, которые удаляют реактивные виды кислорода .

Фазы детоксикации

Фазы I и II метаболизма липофильного ксенобиотика.

Метаболизм ксенобиотиков часто разделяют на три фазы: модификация, конъюгация и выведение. Эти реакции действуют согласованно для детоксикации ксенобиотиков и удаления их из клеток

Фаза I – модификация

. В фазе I различные ферменты вступают в реактивные и полярные группы на своих субстратах. Одной из наиболее распространенных модификаций является гидроксилирование,катализируемое цитохром Р-450-зависимой смешанной функцией

оксидазной системой. Эти ферментные комплексы действуют для присоединения атома кислорода к неактивированным углеводородам, что может привести либо к присоединению гидроксильных групп, либо к N-, O- и S-деалкилированию субстратов . Механизм реакции оксидаз P-450 протекает через восстановление связанного с цитохромом кислорода и образование высокореактивного оксиферрильного вида по следующей схеме:

O ₂ + NADPH + H ⁺ + RH → НАДФ ⁺ + H ₂ O + ROH

Реакции фазы I (также называемые несинтетическими реакциями) могут происходить путем окисления, восстановления, гидролиза, циклизации, дециклизации, присоединения кислорода или удаления водорода, осуществляемых оксидазами смешанной функции, часто в печени. В этих окислительных реакциях обычно участвуют монооксигеназа цитохрома P450 (часто сокращенно CYP), NADPH и кислород. К классам фармацевтических препаратов, которые используют этот метод для метаболизма, относятся фенотиазины, парацетамол и стероиды. Если метаболиты реакции фазы I достаточно полярны, они могут быть легко выведены из организма на этом этапе. Однако многие продукты I фазы не выводятся быстро и подвергаются последующей реакции, в которой эндогенный субстрат соединяется с вновь присоединенной функциональной группой, образуя высокополярный конъюгат.

Обычное окисление фазы I включает преобразование связи C-H в C-OH. Эта реакция иногда превращает фармакологически неактивное соединение (пролекарство) в фармакологически активное. Таким же образом фаза I может превратить нетоксичную молекулу в ядовитую (токсификация). Простой гидролиз в в желудке обычно является безобидной реакцией, однако бывают и исключения. Например, метаболизм I фазы превращает ацетонитрил в HOCH₂ CN, который быстро диссоциирует на формальдегид и цианистый водород .

Метаболизм I фазы кандидатов в лекарственные препараты может быть смоделирован в лаборатории с использованием неферментных катализаторов . Этот пример биомиметической реакции, как правило, дает продукты, которые часто содержат метаболиты I фазы. Например, основной метаболит фармацевтического препарата тримебутин, десметилтримебутин (нор- тримебутин), может быть эффективно получен путем окисления in vitro коммерчески доступного препарата. Гидроксилирование N-метильной группы приводит к выделению молекулы формальдегида, в то время как окисление O-метильных групп происходит в меньшей степени.

Окисление

• Цитохром P450 монооксигеназная система
• Флавинсодержащая монооксигеназная система
• Алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа
• Моноаминоксидаза
• Ко-окисление с помощью пероксидаз

Сокращение

• NADPH-цитохром P450 редуктаза

Цитохром P450 редуктаза, также известная как NADPH:ферригемопротеиновая оксидоредуктаза, NADPH:гемопротеиновая оксидоредуктаза, NADPH:P450 оксидоредуктаза, P450 редуктаза, POR, CPR, CYPOR, является мембраносвязанным ферментом, необходимым для переноса электронов на цитохром P450 в микросоме эукариотической клетки от FAD- и FMN-содержащего фермента NADPH:цитохром P450 редуктазы Общая схема потока электронов в системе POR/P450 такова: NADPH → FAD → FMN → P450 → O₂

• Восстановленный (железистый) цитохром Р450

Во время восстановительных реакций химическое вещество может вступать в бесполезную цикличность, при которой оно приобретает свободнорадикальный электрон, а затем быстро теряет его на кислород (с образованием супероксид-аниона).

Гидролиз

• Эстеразы и амидазы
• Эпоксид гидролаза

Фаза II – конъюгация

В последующих реакциях фазы II эти активированные метаболиты ксенобиотиков конъюгируются с заряженными видами, такими как глутатион (GSH), сульфат, глицин или глюкуроновая кислота. Места на препаратах, где происходят реакции конъюгации, включают карбокси (-COOH), гидрокси (-OH), амино (NH₂ ) и тиоловые (-SH) группы. Продукты реакций конъюгации имеют повышенную молекулярную массу и, как правило, менее активны, чем их субстраты.В отличие от реакций фазы I, которые часто приводят к образованию активных метаболитов. Добавление больших анионных групп (таких как GSH) детоксифицирует реактивные электрофилы и производит более полярные метаболиты, которые не могут диффундировать через мембраны и, следовательно, могут активно транспортироваться.

Эти реакции катализируются большой группой трансфераз с широкой специфичностью, которые в совокупности могут метаболизировать практически любое гидрофобное соединение, содержащее нуклеофильные или электрофильные группы.Одним из наиболее важных классов этой группы являются глутатион S-трансферазы (GSTs).

Фаза III - дальнейшая модификация и выведение

После реакции фазы II конъюгаты ксенобиотиков могут подвергаться дальнейшему метаболизму. Обычным примером является переработка коньюгатов глутатиона в коньюгаты ацетилцистеина (меркаптуровой кислоты) . Здесь остатки γ-глутамата и глицина в молекуле глутатиона удаляются гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазами. На последнем этапе остаток цистеина в конъюгате ацетилируется.

Конъюгаты и их метаболиты могут выводиться из клеток в III фазе метаболизма, при этом анионные группы действуют как аффинные метки для различных мембранных транспортеров семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP) . Эти белки являются членами семейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров и могут катализировать АТФ- зависимый транспорт огромного разнообразия гидрофобных анионов, и таким образом действуют для удаления продуктов II фазы во внеклеточную среду, где они могут быть подвергнуты дальнейшему метаболизму или выведены из организма .

Эндогенные токсины

Детоксикация эндогенных реактивных метаболитов, таких как пероксиды и реактивные альдегиды, часто не может быть достигнута системой, описанной выше. Это результат того, что эти виды являются производными нормальных клеточных компонентов и обычно имеют общие полярные характеристики. Однако, поскольку этих соединений немного, ферментативные системы могут использовать специфическое молекулярное распознавание для их распознавания и удаления. Сходство этих молекул с полезными метаболитами означает, что различные ферменты детоксикации обычно требуются для метаболизма каждой группы эндогенных токсинов. Примерами таких специфических систем детоксикации являются система глиоксалазы, которая утилизирует реактивный альдегид метилглиоксаль, и различные антиоксидантные системы, удаляющие реактивные виды кислорода.

Сайти

Количественно, гладкий эндоплазматический ретикулум клетки печени является главным органом метаболизма лекарств, хотя каждая биологическая ткань обладает определенной способностью к метаболизму лекарств. Вклад печени в метаболизм лекарств обусловлен тем, что это большой орган, что это первый орган, перфузируемый химическими веществами, поглощенными в кишечнике, и что здесь очень высокая концентрация большинства ферментных систем, метаболизирующих лекарства, по сравнению с другими органами. Если лекарство попадает в ЖКТ, где оно поступает в печеночную циркуляцию через воротную вену, оно хорошо метаболизируется и, как говорят, проявляет эффект первого прохождения.

Другие места метаболизма лекарств включают эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, легких, почек и кожи. Эти участки обычно ответственны за локализованные реакции токсичности.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарств

Продолжительность и интенсивность фармакологического действия большинства липофильных препаратов определяется скоростью их метаболизма до неактивных продуктов. Система монооксигеназ цитохрома Р450 является наиболее важным путем в этом отношении. В целом, все, что увеличивает скорость метаболизма (например, индукция ферментов) фармакологически активного метаболита, уменьшает продолжительность и интенсивность действия препарата. Обратное также верно (например, ингибирование фермента). Однако в тех случаях, когда фермент отвечает за метаболизм пролекарства в лекарство, индукция фермента может ускорить это превращение и повысить уровень препарата, потенциально вызывая токсичность.

Различные физиологические и патологические факторы также могут влиять на метаболизм лекарств. Физиологические факторы, которые могут влиять на метаболизм лекарств, включают возраст, индивидуальные различия (например, фармакогенетика), энтерогепатическая циркуляция, питание, кишечная флора или половые различия.

В целом, у плода, новорожденного и пожилых людей и животных лекарства метаболизируются медленнее, чем у взрослых.

Генетические вариации (полиморфизм) объясняют некоторую изменчивость в действии лекарств. В случае N-ацетилтрансфераз (участвующих в реакциях фазы II) индивидуальные различия создают группу людей, которые ацетилируют медленно (медленные ацетиляторы) и тех, кто ацетилирует быстро, разделенных примерно 50:50 среди населения Канады. Эта вариация может иметь драматические последствия, поскольку медленные ацетиляторы более склонны к дозозависимой токсичности.

Ферменты монооксигеназной системы цитохрома P450 также могут отличаться у разных людей, их дефицит встречается у 1 - 30% людей в зависимости от их этнического происхождения.

Доза, частота, способ введения, распределение в тканях и связывание с белками влияют на метаболизм препарата.

Патологические факторы также могут влиять на метаболизм лекарств, включая заболевания печени, почек или сердца.

Методы моделирования и симуляции in silico позволяют прогнозировать метаболизм лекарств в виртуальных популяциях пациентов до проведения клинических исследований на людях . Это может быть использовано для выявления лиц, наиболее подверженных риску возникновения побочных реакций.

История

Изучение того, как люди преобразуют вещества, которые они принимают внутрь, началось в середине девятнадцатого века, когда химики обнаружили, что органические химические вещества, такие как бензальдегид, могут окисляться и конъюгироваться с аминокислотами в организме человека . В течение оставшейся части девятнадцатого века было открыто несколько других основных реакций детоксикации, таких как метилирование, ацетилирование и сульфонирование.

В начале двадцатого века работа перешла к исследованию ферментов и путей, которые отвечают за производство этих метаболитов. Эта область выделилась в отдельную область исследований после публикации Ричардом Уильямсом книги "Механизмы детоксикации" в 1947 году . Эти современные биохимические исследования привели к идентификации глутатион S-трансфераз в 1961 году ,затем к открытию цитохрома P450 в 1962 году , и осознанию их центральной роли в метаболизме ксенобиотиков в 1963 год .

Смотрите также

• Антиоксидант
• Биодеградация
• Биоремедиация
• Микробная биодеградация

Ссылки