Лечение туберкулёза

Лечение туберкулёза является сложным процессом, требующим времени и комплексного подхода.

Виды лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза

Фактически с самого начала применения антибиотикотерапии возник феномен лекарственной устойчивости. Феномен потому, что микобактерия не имеет плазмид, а популяционная устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам традиционно описывалась в микробной клетке наличием R-плазмид (от англ. resistance — устойчивость).

Лекарственную устойчивость подразделяют на:

• первичную
• приобретённую

К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как «приобретённую». Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза. Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных считается результатом неудачного лечения — то есть действовали факторы, приводящие к снижению системной концентрации химиопрепаратов в крови и их эффективности, одновременно «запуская» в клетках микобактерий защитные механизмы.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают:

1. Монорезистентность — устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину (в 10-15 % случаев среди впервые выявленных больных).
2. Полирезистентность — устойчивость к двум и более препаратам.
3. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия устойчивости к другим препаратам). Она сопровождается, как правило, устойчивостью к стрептомицину и др. В девяностых годах МЛУ возбудителей туберкулёза стала эпидемиологически опасным явлением.
4. Суперустойчивость — множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреомицин). Туберкулёз, вызванный штаммами с суперустойчивостью, представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулёзные препараты второго ряда не имеют выраженного антибактериального действия. С 2006 г. в некоторых странах организовано наблюдение за распространением штаммов микобактерий с суперустойчивостью. За рубежом принято обозначать этот вариант МЛУ, как XDR.
5. Перекрёстная устойчивость — когда возникновение устойчивости к одному препарату влечёт за собой устойчивость к другим препаратам. У M. tuberculosis, как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов, что обусловлено одинаковой «мишенью» данной группы препаратов.

Химиотерапия

Для повышения эффективности лечения и в связи с учащающимися случаями возникновения полирезистентных форм туберкулёза, как в процессе лечения, так и у впервые выявленных больных, основой лечения туберкулёза является многокомпонентная противотуберкулёзная химиотерапия (J04 Противотуберкулёзные препараты).

Приказ Минздрава РФ № 109 от 21 марта 2003 года утверждает несколько стандартных схем лечения туберкулеза: III, I, II А, II Б и IV. Согласно этому приказу лечение подразделяется на две фазы: интенсивную и пролонгированную фазу лечения. В интенсивной фазе лечения необходимо достигнуть рассасывания инфильтрации и закрытия распада, а также прекращения бактериовыделения. Интенсивная фаза лечения туберкулёза лёгких длится от двух месяцев до полугода в зависимости от режима лечения. Последующее пролонгированное лечение длится от четырёх месяцев до года в зависимости от режима лечения. В тяжёлых, мультирезистентных случаях сроки лечения продлеваются до двух лет и более, до достижения устойчивой рентгенографической картины без отрицательной динамики.

Трёхкомпонентная схема лечения

На заре противотуберкулёзной химиотерапии была выработана и предложена трёхкомпонентная схема терапии первой линии:

• стрептомицин
• изониазид
• пара-аминосалициловая кислота (ПАСК).

Эта схема стала классической. Она царствовала во фтизиатрии долгие десятилетия и позволила спасти жизни огромного числа больных туберкулёзом, однако почти исчерпала себя на сегодняшний день.

Четырёхкомпонентная схема лечения

Одновременно в связи с повышением устойчивости выделяемых от больных штаммов микобактерий возникла необходимость усиления режимов противотуберкулёзной химиотерапии. В результате была выработана четырёхкомпонентная схема химиотерапии первой линии (DOTS — стратегия, используется при инфицировании достаточно чувствительными штаммами):

• рифампицин или рифабутин
• стрептомицин или канамицин
• изониазид или фтивазид
• пиразинамид либо этионамид

Эта схема была разработана Карелом Стибло (Нидерланды) в 1980-х годах. К концу двадцатого века система лечения т. н. препаратами первого ряда (включая изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол) стала общепринятой в 120 странах мира, включая развитые страны.

Пятикомпонентная схема лечения

Во многих центрах, специализирующихся на лечении туберкулёза, сегодня предпочитают применять ещё более мощную пятикомпонентную схему, добавляя к упомянутой выше четырёхкомпонентной схеме производное фторхинолона, например, ципрофлоксацин. Включение препаратов второго, третьего и выше поколения является основным при лечении лекарственноустойчивых форм туберкулёза. Режим лечения препаратами второго и выше поколения подразумевает как минимум 20 месяцев ежедневного приёма препаратов. Данный режим гораздо дороже, чем лечение препаратами первого ряда. Существенно ограничивающим моментом также является наличие огромного количества различного рода побочных эффектов от применения дополнительных препаратов.

Если, несмотря на 4—5-компонентный режим химиотерапии, микобактерии всё же развивают устойчивость к одному или нескольким применяемым химиопрепаратам, то применяют: циклосерин, капреомицин и другие препараты, относящиеся ко второму (резервному) ряду вследствие своей токсичности для человеческого организма.

В октябре 2012 года на ежегодном съезде Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями было доложено о внедрении нового препарата Бедаквилин. 28 декабря 2012 Всемирная Организация Здравоохранения выступила со специальным заявлением. В нем указывется на то, что в США данный препарат зарегистрирован для применения при лечении лекарственно-устойчивых форм туберкулеза и стремление ВОЗ в дальнейшем сборе материалов по применению данного препарата.

Новые схемы BPaMZ и BPaL

В 2017 году объединение TB Alliance сообщило об успешных испытаниях двух лекарственных схем лечения туберкулеза.

Схема BPaMZ состоит из бедаквилина, претоманида, моксифлоксацина и пиразинамида. Схема BPaMZ прошла испытания с участием 240 человек. BpaL состоит из бедаквилина, претоманида (PA-824) и линезолида. Из 69 пациентов с устойчивой формой в 40 случаях испытания новой схемы прошли успешно.

Критика DOTS

В некоторых постсоветских странах (Россия, Украина) ряд специалистов^[кто?] считает схему DOTS недостаточно эффективной и существенно уступающей по уровню разработанной и внедрённой в СССР комплексной противотуберкулёзной стратегии, опирающейся на развитую сеть противотуберкулёзных диспансеров.

Сопутствующая терапия

Иммуномодуляторы

В связи с тем, что большинство противотуберкулезных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие, во фтизиатрии дополнительно применяют иммуностимуляторы, такие как ксимедон, тубосан, глутоксим, галавит и др.

Больным туберкулёзом, получающим иммуносупрессивные препараты по каким-либо показаниям, стремятся снизить их дозы или совсем отменить их, уменьшив степень иммуносупрессии, если это позволяет клиническая ситуация по заболеванию, потребовавшему иммуносупрессивной терапии. Больным ВИЧ-инфекцией и туберкулёзом показана специфическая анти-ВИЧ терапия параллельно с противотуберкулёзной, а также противопоказано применение рифампицина.

Детоксикация

В связи с высокой токсичностью противотуберкулезных препаратов, во фтизиатрии активно применяются гепатопротекторы на фоне постоянного лабораторного контроля уровня печёночных пигментов ( билирубин).

При появлении симптомов лекарственной интоксикации производят полную или частичную отмену препаратов. Проводят детоксикацию реосорбилактом и ацетилцистеином. После исчезновения симптомов химиотерапию продолжают.

Другие препараты

C целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы применяют витамины группы B, глутаминовую кислоту и АТФ в виде натриевой соли.

С целью ускорения процессов заживления могут применяться такие препараты, как: глюнат, ФиБС, стекловидное тело, препараты алоэ, метилурацил и другие.

Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень ограниченно в связи с их сильным иммуносупрессивным действием. Основными показаниями к назначению глюкокортикоидов являются сильное, острое воспаление, выраженная интоксикация и др. При этом глюкокортикоиды назначают на достаточно короткий срок, в минимальных дозах и только на фоне мощной (5-компонентной) химиотерапии.

Перспективные препараты

В 2016 году были опубликованы результаты исследований, в которых предлагаются новые потенциальные лекарства для лечения туберкулеза, механизм действия которых основан на селективной деактивации фермента лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСазы) возбудителя туберкулеза.

В 2018 появилось независимое подтверждение тому, что открытие команды Университета Манчестера оказалось эффективным для морских свинок в Университете Рутгерса. Суть открытия состоит в модификации фактора вирулентности - MptpB, что делает микобактерии "видимыми" для иммунной системы. Это первый открытый метод лечения, не базирующийся на антибиотиках. Клетки человека не содержат подобных молекул, поэтому вещество не токсично для клеток человеческого организма. В ближайшие годы ученые планируют приступить к клиническим испытаниям на людях.

В 2019 году группа учёных сообщила о создании нового потенциального лекарства для лечения туберкулёза. Исследователи обнаружили зависимость синтеза липидов, важных для клеточной стенки и вирулентности микобактерии, от переноса 4-фосфопантетеина (4'-phosphopantetheine, Ppt) от кофермента А к белкам. Далее эти учёные создали низкомолекулярное соединение, убивающее клетки микобактерии путём частичного ингибирования Ppt-трансферазы — фермента, осуществляющего этот перенос. При его ингибировании перестаёт компенсироваться действие фермента обратного процесса, Ppt-гидролазы, что нарушает регулирование метаболизма кофермента А.

Хирургические методы лечения туберкулёза

Сохраняют своё значение и хирургические методы лечения туберкулёза: в запущенных случаях может оказаться полезным наложение искусственного пневмоторакса, удаление поражённого лёгкого или его доли, дренирование каверны, эмпиемы плевры и др. Однако безусловным и важнейшим действенным средством является химиотерапия — терапия противотуберкулёзными препаратами, гарантирующими бактериостатический, бактериолитический эффекты, без которых невозможно достижение излечения от туберкулёза.

К оперативному лечению при туберкулёзе лёгких относится в том числе:

• Коллапсотерапия (лечебный пневмоторакс, лечебный пневмоперитонеум) — метод сдавливания лёгкого (оно уменьшается в объёме и не двигается). В результате может прекратиться бацилловыделение (человек перестаёт быть заразен) и прекращается деструкция лёгочной ткани.
• Кавернэктомия, спелеотомия (новолат. cavernotomia от лат. cavus пустой и др.-греч. tomē разрез, рассечение; новолат. spelaeotomia от греч. др.-греч. spelaion пещера и tomē разрез, рассечение) — удаление (вскрытие) каверны.
• Резекция лёгкого — удаление части лёгкого.
• Лобэктомия (lobectomia от др.-греч. lobus — доля, ektomia — удаление) — удаление доли лёгкого.
• Билобэктомия — удаление двух долей лёгкого.
• Пневмонэктомия (пульмонэктомия) — удаление всего лёгкого.

Коллапсотерапия может проводится несколькими способами:

1. Пневмоперитонеум, в брюшную полость закачивается воздух. Пузырь воздуха в полости брюшины сдавливает лёгкое, лёгкое сжимается, каверна зарастает.
2. Пневмоторакс в полость плевры закачивается воздух.
3. Олеоперитонеум и олеоторакс — вместо воздуха закачивается специальное масло.

Дополнительные хирургические методы лечения

В начале XXI века в России был разработан и вошёл в практику новый способ лечения, применяемый совместно с химиотерапией — клапанная бронхоблокация. Этот метод эффективен в целом ряде случаев осложнённого туберкулеза, в том числе: множественная лекарственная устойчивость, кровотечение и др.

Метод бронхоблокации особенно эффективен в случаях, когда каверна имеет толстые стенки, не уменьшается в процессе лечения или динамика уменьшения недостаточна. Ранее в таких случаях единственным вариантом лечения была операция на лёгком. С появлением метода бронхоблокации стало возможным полное излечение таких каверн с менее травматичным для пациента медицинским вмешательством.

Метод клапанной бронхоблокации не получил пока широкого распространения в связи с достаточно сложной техникой выполнения и необходимостью специализированного оборудования и материалов. Кроме того, использование метода значительно повышает частоту гнойно-септических осложнений и не во всех случаях приводит к эффективной остановке кровотечения. Данный метод является вспомогательным, так как он не может полноценно заменить хирургическое лечение и неэффективен при отсутствии химиотерапии.

Дополнительные методы лечения

Препараты не оказывают воздействия на туберкулёзные микобактерии, находящиеся в инкапсулированных очагах казеоза и кавернах с выраженной фиброзной стенкой, так как казеоз и фиброзная ткань лишены кровеносных сосудов, по которым препараты могли бы проникнуть в очаги поражения. Поэтому важную роль в лечении туберкулеза имеют альтернативные методы воздействия на очаги поражения.

С начала XX века в СССР для увеличения эффективности лечения сложных форм туберкулеза, наряду с ингаляциями противотуберкулезными препаратами, начали применять интертрахеальные вливания, метод введения лекарственных препаратов непосредственно в поражённое лёгкое. Ещё один метод лечения, введённый в этот период — искусственный пневмоторакс.

Питание и образ жизни

Кроме химиотерапии, большое внимание должно уделяться интенсивному, качественному и разнообразному питанию больных туберкулёзом, набору массы тела при пониженной массе, коррекции гиповитаминозов, анемии, лейкопении (стимуляции эритро- и лейкопоэза). Больные туберкулёзом, страдающие алкоголизмом или наркотической зависимостью, должны пройти детоксикацию до начала противотуберкулёзной химиотерапии.

Очень важную роль в лечении туберкулёза играет также санаторно-курортное лечение. Давно известно, что микобактерии туберкулёза не любят хорошей оксигенации и предпочитают селиться в сравнительно плохо оксигенируемых верхушечных сегментах долей лёгких. Улучшение оксигенации лёгких, наблюдаемое при интенсификации дыхания в разрежённом воздухе горных курортов, способствует торможению роста и размножения микобактерий. С той же целью (создания состояния гипероксигенации в местах скопления микобактерий) иногда применяют гипербарическую оксигенацию и др.

См. также

• Противотуберкулёзные препараты