| Интерферон гамма | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | Interferon_gammaIPR002069interferon-gamma | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние ID | GeneCards: [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 Информация в Викиданных
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Интерферон гамма | |
|---|---|
 Кристаллическая структура биологически активной одноцепочечной мутации интерферона человека | |
| Идентификаторы | |
| Символ | IFN gamma |
| Pfam | PF00714 |
| Pfam clan | CL0053 |
| InterPro | IPR002069 |
| SCOP | 1rfb |
| SUPERFAMILY | 1rfb |
| Доступные структуры белков | |
| Pfam | структуры |
| PDB | RCSB PDB; PDBe; PDBj |
| PDBsum | 3D-модель |
Интерферон гамма (IFNγ) – это димеризованный растворимый цитокин, который является единственным членом класса интерферонов II типа. Э. Ф. Уилок обнаружил этот интерферон, который в начале своей истории был известен как иммунный интерферон. Он описал его как продукт человеческих лейкоцитов, стимулированных фитогемагглютинином. Впоследствии его назвали продуктом антиген-стимулированных лимфоцитов. Также было выявлено, что он продуцируется в лимфоцитах человека, туберкулин-сенсибилизированных перитонеальных лимфоцитах мыши, заражённых PPD; результаты показали, что полученные супернатанты ингибируют рост вируса везикулярного стоматита. Эти отчёты также содержали основные наблюдения, лежащие в основе широко применяемого в настоящее время анализа высвобождения гамма-интерферона, используемого для тестирования на туберкулёз. У людей белок IFNγ закодирован в гене IFNG.
Функция
IFNγ, интерферон II типа, это цитокин, который имеет решающее значение для врождённого и приобретённого иммунитета против вирусных, некоторых бактериальных и протозойных инфекций. IFNγ является важным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC). Аберрантная экспрессия IFNγ ассоциирована с рядом аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний. Важность IFNγ в иммунной системе частично обусловлена его способностью непосредственно ингибировать репликацию вируса и, самое главное, его иммуностимулирующим и иммуномодулирующим действием. IFNγ продуцируется преимущественно естественными киллерами (NK) и естественными Т-киллерами (NKT) как часть врождённого иммунного ответа, а также эффекторными Т-клетками CD4 Th1 и CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) после развития антигенспецифического иммунитета как часть адаптивного иммунного ответа. IFNγ также продуцируется нецитотоксическими врождёнными лимфоидными клетками (ILC), семейством иммунных клеток, впервые обнаруженных в начале 2010-х годов.
Структура
IFNγ мономер состоит из ядра из шести α-спиралей и расширенной развёрнутой последовательности в С-концевой области. Это показано в структурных моделях ниже. α-спирали в ядре структуры пронумерованы от 1 до 6.
Биологически активный димер образуется путём антипараллельного взаимоблокирования двух мономеров, как показано ниже. В нарисованной модели один мономер показан красным цветом, другой – синим.
Связывание рецепторов
Клеточные реакции на IFNγ активируются путём его взаимодействия с гетеродимерным рецептором, состоящим из рецептора интерферона гамма 1 (ИФНГР1) и рецептора интерферона гамма 2 ((ИФНГР2). Связывание IFNγ с рецептором активирует сигнальный путь JAK/STAT. IFNγ также связывается с гепарансульфат гликозаминогликаном (HS) на поверхности клетки. Однако в отличие от многих других гепарансульфатствязывающих белков, где связывание способствует биологической активности, связывание IFNγ с HS ингибирует его биологическую активность.
Структурные модели, показанные на рис. 1-3 для IFNγ, все укорочены на своих С-концах 17-тью аминокислотами. Полная длина IFNγ составляет 143 аминокислоты в длину, модели - 126 аминокислот в длину. Аффиность к гепарансульфату находится исключительно в пределах удалённой последовательности из 17 аминокислот. . В этой последовательности из 17 аминокислот лежат два кластера основных аминокислот, называемых D1 и D2 соответственно. Гепарансульфат взаимодействует с обоими этими кластерами. В отсутствие гепарансульфата присутствие последовательности D1 увеличивает скорость образования комплексов IFNγ-рецепторов. Связываясь с D1, HS может конкурировать с рецептором и препятствовать образованию активных рецепторных комплексов.
Биологическое значение взаимодействия гепарансульфатов с IFNγ неясно, однако связывание кластера D1 с HS может защитить его от протеолитического расщепления.
Биологическая активность
IFNγ секретируется T-хелперами (в частности, Th1-клетками), цитотоксическими Т-лимфоцитами (TC-клетки), макрофагами, эпителиоцитами слизистой оболочки и естественными киллерами. IFNγ является единственным II Типом интерферона, и серологически отличается от интерферонов I Типа; он является кислотно-лабильным, в то время как I Тип, кислотно-стабильный.
IFNγ обладает противовирусными, иммунорегулирующими и противоопухолевыми свойствами. Он изменяет транскрипцию до 30 генов, вызывая различные физиологические и клеточные реакции.
К числу таких свойств относятся:
- Способствует активности естественных клеток.
- Повышает антигенное проявление и лизосомную активность макрофагов.
- Активирует индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS)
- Индуцирует выработку IgG2a и IgG3 из активированных плазматических B-лимфоцитов
- Заставляет нормальные клетки увеличивать экспрессию молекул MHC класса I, а также MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках быть специфичными, посредством индукции генов обработки антигена, включая субъединицы иммунопротеасомы (MECL1, LMP2, LMP7), а также TAP и ERAAP в дополнение, возможно, к прямой регуляции тяжёлых цепей MHC и самого B2-микроглобулина
- Способствует адгезии и связыванию необходимых для миграции лейкоцитов
- Индуцирует экспрессию внутренних факторов защиты: например, в отношении ретровирусов соответствующие гены включают TRIM5alpha, APOBEC и тетерин, представляющие непосредственно противовирусные эффекты
- Простые альвеолярные макрофаги против вторичных бактериальных инфекций.
- IFNγ является основным цитокином, определяющим Th1-клетки: Th1 -клетки секретируют IFNγ, который, в свою очередь, заставляет более недифференцированные CD4+-клетки (Th0-клетки) дифференцироваться в Th1-клетки, представляя собой петлю положительной обратной связи, подавляя дифференцировку Th2-клеток. (Эквивалентные определения цитокинов для других клеток включает в себя: IL-4 в Th2-клеток, IL-17 и T-хелперы 17.)
Естественные клетки и цитотоксические Т-лимфоциты также продуцируют IFNγ. IFNγ подавляет образование остеокластов, быстро деградируя RANK адапторного белка TRAF6 в сигнальном пути RANK-RANKL, который в противном случае стимулирует выработку NF-κB.
Активность в образовании гранулём
Гранулёма – это ответная реакция организма на вещество, которое он не может удалить или стерилизовать. Инфекционные причины гранулём (инфекции обычно являются наиболее распространённой причиной гранулём) включают: туберкулёз, лепра, гистоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз и токсоплазмоз. Примерами неинфекционных гранулёматозных заболеваний являются саркоидоз, болезнь Крона, бериллиоз, гигантоклеточный артериит, гранулёматоз с полиангиитом, гранулёматоз Вегенера, лёгочные ревматоидные узелки и аспирация пищи и других твёрдых частиц в лёгкие. Инфекционная патофизиология гранулём обсуждается здесь в первую очередь.
Ключевая связь между IFNγ и гранулёмами заключается в том, что IFNγ активирует макрофаги, так что они становятся более мощными в уничтожении внутриклеточных организмов. Активация макрофагов IFN γ из h1 –хелперов при микобактериальных инфекциях позволяет макрофагам преодолеть ингибирование созревания фаголизосом, вызванное микобактериями (оставаться живыми внутри макрофагов). Первыми шагами в формировании IFNγ -индуцированной гранулёмы являются активация Th1-хелперов макрофагами, высвобождающими IL-1 и IL-12 в присутствии внутриклеточных патогенов, и презентация антигенов этих патогенов. Затем Th1-хелперы объединяются вокруг макрофагов и высвобождают IFNγ, который активирует макрофаги. Впоследствии активация макрофагов вызывает цикл дальнейшего уничтожения внутриклеточных бактерий и дальнейшей презентации антигенов Th1-хелперам с дальнейшим высвобождением IFNγ. Наконец, макрофаги окружают Th1-хелперы и становятся фибробластоподобными клетками, ограждающими инфекцию.
Активность во время беременности
Естественные киллеры матки (NK) выделяют высокие уровни хемотаксисов, таких как IFNγ. IFNγ расширяет и истончает стенки спиральных артерий матери, чтобы усилить приток крови к месту имплантации. Это ремоделирование помогает развитию плаценты, поскольку она вторгается в матку в поисках питательных веществ. Мыши с нокаутом IFNγ не могут инициировать во время беременности нормальную модификацию децидуальных артерий. Эти модели показывают аномально низкое количество клеток или некроз децидуальной оболочки.
Производство
Рекомбинантный человеческий интерферон гамма, как дорогостоящий биофармацевтический препарат, проявляется в различных системах экспрессии, включая прокариотические, простейшие, грибковые (дрожжи), растительные, насекомые и клетки млекопитающих. Человеческий интерферон гамма обычно экспрессируется в кишечную палочку, продаваемую как ACTIMMUNE®, однако полученный продукт прокариотической экспрессионной системы не гликозилируется с коротким периодом полураспада в кровотоке после инъекции; процесс очистки от бактериальной экспрессионной системы также очень дорогостоящий. Другие системы экспрессии, такие как Pichia pastoris, не показали удовлетворительных результатов с точки зрения урожайности.
Потенциальное использование в иммунотерапии
Интерферон гамма ещё пока не одобрен для лечения ни в одной иммунотерапии рака. Однако улучшение выживаемости наблюдалось при введении интерферона гамма пациентам с раком мочевого пузыря и меланомой. Наиболее многообещающий результат был достигнут у пациенток со 2-й и 3-й стадиями рака яичников. Напротив, подчёркивалось: «Интерферон-γ, секретируемый CD8-позитивными лимфоцитами, усиливает регуляцию PD-L1 на раковых клетках яичников и способствует росту опухоли» Исследование in vitro ИФН-гамма в раковых клетках довольно обширны, и результаты указывают на антипролиферативную активность ИФН-гаммы, приводящую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно индуцируемой апоптозом, но иногда и аутофагией. Кроме того, известно, что у млекопитающих происходит гликозилирование рекомбинантного человеческого интерферона гамма, экспрессируемого в HEK 293, что повышает его терапевтическую эффективность по сравнению с негликозилированной формой, которая экспрессируется в кишечной палочке.
Взаимодействия
Было выяснено, что интерферон-γ взаимодействует с интерфероновым гамма-рецептором 1.
Болезни
Интерферон-γ играет решающую роль в иммунном ответе против некоторых внутриклеточных патогенов, включая болезнь Шагаса. Он также играет определённую роль в себорейном дерматите.
Регулирование
Существуют доказательства того, что экспрессия интерферона гамма регулируется псевдозависимым элементом в его 5' UTR, а также прямо или косвенно микроРНК: miR-29. Экспрессия этого интерферона регулируется через GAPDH в Т-клетках.. Это взаимодействие происходит в 3'UTR, где связывание GAPDH препятствует трансляции последовательности мРНК.
Литература
- Hall, Stephen K. A commotion in the blood: life, death, and the immune system. — New York : Henry Holt, 1997. — ISBN 978-0-8050-5841-3.
- Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (April 2002). “The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting”. Cytokine & Growth Factor Reviews. 13 (2): 95—109. DOI:10.1016/S1359-6101(01)00038-7. PMID 11900986.
- Chesler DA, Reiss CS (December 2002). “The role of IFN-gamma in immune responses to viral infections of the central nervous system”. Cytokine & Growth Factor Reviews. 13 (6): 441—54. DOI:10.1016/S1359-6101(02)00044-8. PMID 12401479.
- Dessein A, Kouriba B, Eboumbou C, Dessein H, Argiro L, Marquet S, et al. (October 2004). “Interleukin-13 in the skin and interferon-gamma in the liver are key players in immune protection in human schistosomiasis”. Immunological Reviews. 201: 180—90. DOI:10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x. PMID 15361241.
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (January 2005). “Nef: "necessary and enforcing factor" in HIV infection”. Current HIV Research. 3 (1): 87—94. DOI:10.2174/1570162052773013. PMID 15638726.
- Copeland KF (December 2005). “Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines”. Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 5 (12): 1093—101. DOI:10.2174/138955705774933383. PMID 16375755.
- Chiba H, Kojima T, Osanai M, Sawada N (January 2006). “The significance of interferon-gamma-triggered internalization of tight-junction proteins in inflammatory bowel disease”. Science's STKE. 2006 (316): pe1. DOI:10.1126/stke.3162006pe1. PMID 16391178.
- Tellides G, Pober JS (March 2007). “Interferon-gamma axis in graft arteriosclerosis”. Circulation Research. 100 (5): 622—32. CiteSeerX 10.1.1.495.2743. DOI:10.1161/01.RES.0000258861.72279.29. PMID 17363708.