| Гефитиниб | |
|---|---|
| Gefitinib | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | N-(3-хлоро-4-фторофенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолино-4-амин |
| Брутто-формула | C22H24N4O3FCl |
| Молярная масса | 446.91 г/моль |
| CAS | 184475-35-2 |
| PubChem | 123631 |
| DrugBank | DB00317 |
| Состав | |
| Классификация | |
| Фармакол. группа | Противоопухолевые средства |
| АТХ | L01EB01 |
| МКБ-10 | C33, C34 |
| Другие названия | |
| Иресса | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Гефитиниб (лат. Gefitinib) (ZD1839) — онкологический лекарственный препарат, применяемый в терапии рака лёгкого. Препарат был разработан компанией AstraZeneca и распространяется под торговым названием Иресса. По механизму действия является EGFR-ингибитором, препятствует прохождению сигнала от EGFR вниз по каскаду.
Механизм действия
Гефитиниб является ингибитором первого поколения киназного домена белка EGFR. Этот белок играет важную роль и является первым звеном MAPK- и JNK-сигнальных каскадов отвечающих за ингибирование апоптоза и пролиферацию. В норме EGFR активируется через взаимодействие с эпидермальным фактором роста и последующей димеризацией. Мутации в киназном домене EGFR (L858R, ex19del) трансформируют киназный домен в перманентно активный, не нуждающийся в факторе роста для активации. Это, в свою очередь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.
Гефитиниб конкурирует с натуральным лигандом АТФ за АТФ-связывающий сайт киназного домена, препятствуя фосфорилированию белка RAS ниже по каскаду.
Применение
Впервые препарат был зарегистрирован в Японии в 2002 году.
Изначально в США гефитиниб применялся для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких, если терапия препаратами платины и доцетакселом не дала результатов. Препарат был отозван в 2005 году из-за недоказанности того что он увеличивает выживаемость пациентов. В 2015 году FDA одобрило использование гефитиниба в качестве препарата первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR: L858R или ex19del. Наличие мутаций должно быть подтверждено тестом, одобренным FDA.
В Европе препарат был зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR.
В России оригинальный препарат зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR. Регистрационный номер - П N016075/01. Препарат входит в перечень ЖНВЛП.
Клинические исследования
Эффективность и безопасность гефитиниба в качестве первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких, содержащим мутации в EGFR (L858R или ex19del), были продемонстрированы в многоцентровом клиническом исследовании. 106 ранее не пролеченных пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком получали 250 мг гефитиниба ежедневно. Главными метриками эффективности исследования были ORR и DOR. В результате 74 из 106 пациентов ответили на терапию (ORR=69.8%, доверительный интервал 95% 60.5–77.7%). Продолжительность ответа (DOR) - 8.3 месяца, медианное значение progression-free survival - 9.7 месяца (95% CI 8.5–11.0), медианное значение overall survaval - 19.2 месяца.
Фармакокинетика
| Здоровые добровольцы | Пациенты | |
|---|---|---|
| Cmax, нг/мл | 85 | 159 |
| tmax, часов | 5.0 | 3 |
| t1/2, часов | 39.7. | 50.5 |
| Биодоступность, % | 57 | 59 |
90 % гефитиниба связывается с белками плазмы крови, сывороточным альбумином и α1-гликопротеином, в тестах in vitro. Препарат подвержен значительному печеночному метаболизму, главным образом через CYP3A4.
Побочные эффекты
Данные о побочных эффектах приводятся на основании клинического исследования ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer):
| Побочный эффект | Число пациентов | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Всего наблюдалось | 3 и 4 степень тяжести | Всего наблюдалось | 3 и 4 степень тяжести | |
| Сыпь | 413 | 18 | 56 | 1 |
| Диарея | 309 | 31 | 52 | 5 |
| Тошнота | 190 | 9 | 90 | 2 |
| Анорексия | 193 | 26 | 77 | 11 |
| Рвота | 152 | 13 | 56 | 2 |
| Сухая кожа | 128 | 0 | 20 | 0 |
| Запор | 108 | 13 | 71 | 10 |
| Зуд | 93 | 4 | 27 | 1 |
| Лихорадка | 79 | 7 | 27 | 2 |
| Усталость | 141 | 36 | 71 | 15 |
| Кашель | 75 | 2 | 45 | 4 |
| Одышка | 75 | 35 | 44 | 21 |
| Стоматит | 68 | 3 | 22 | 1 |
| Кровохарканье | 59 | 5 | 24 | 2 |
| Пневмония | 44 | 30 | 30 | 15 |
| Боль в области опухоли | 39 | 7 | 36 | 3 |
| Отеки конечностей | 39 | 1 | 33 | 5 |
| Паронихия | 35 | 1 | 0 | 0 |
Возникновение резистентности
Возникновение мутаций в белке EGFR у пациентов принимающих гефитиниб приводит к резистентности. Самой распространенной мутацией является замена аминокислоты в 790 положении EGFR с треонина на метионин T790M. Гипотетический механизм резистентности состоит в увеличении афинности АТФ и смещения равновесия в сторону связывания с АТФ нежели с гефитинибом.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.