Тетрациклины (англ. tetracyclines)— группа антибиотиков, относящихся к классу поликетидов, близких по химическому строению и биологическим свойствам. Представители данного семейства характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрёстной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками. Различия касаются некоторых физико-химических свойств, степени антибактериального эффекта, особенностей всасывания, распределения, метаболизма в макроорганизме и переносимости.
Представители
- 1945 г. — открыт первый представитель данной группы антибиотиков — хлортетрациклин (торговые названия ауреомицин, биомицин) — выделен из культуральной жидкости лучистого гриба Streptomyces aureofaciens; первые экспериментальные и клинические работы, характеризующие активность, относятся к 1948 г.
- 1949 г. — открыт окситетрациклин (террамицин) — выделен из культуральной жидкости другого актиномицета Streptomyces rimosus; в медицинской практике начали использовать уже в 1950 г.
- 1952 г. — химическим путём, посредством восстановительного дегалоидирования хлортетрациклина, получен полусинтетический антибиотик тетрациклин; в 1953 г. был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens.
Другие важные тетрациклины:
- полусинтетические производные окситетрациклина — доксициклин, метациклин.
- производные тетрациклина — гликоциклин, морфоциклин.
- комбинированные лекарственные формы с олеандомицином — олететрин, олеморфоциклин.
- а также миноциклин, эравациклин, омадациклин, сарецикл.
Строение
Основой молекулы тетрациклиновых антибиотиков является полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. В химическом отношении различие между хлортетрациклином и окситетрациклином состоит в том, хлортетрациклин в 7-м положении содержит хлор, а окситетрациклин в 5-м положении — гидроксильную группу. В отличие от хлортетрациклина и окситетрациклина тетрациклин не имеет атома хлора в 7-м положении и гидроксильной группы в 5-м положении.
Физико-химические свойства
Тетрациклины представляют собой жёлтые кристаллические вещества, устойчивые в твёрдом состоянии. Они обладают амфотерными свойствами, на чём основана способность этих антибиотиков образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами, щелочными и щелочноземельными металлами. Образуют нерастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, солями α-оксикарбоновых кислот (глюконовая, яблочная, лимонная и др.). В определённых условиях растворы тетрациклинов флюоресцируют.
Тетрациклины хорошо растворимы в этиленгликоле, пиридине, кислотах и щелочах, значительно хуже в органических растворителях, плохо растворимы в воде.
| Антибиотик | Растворимость в воде в мг/мл при 28° | |
|---|---|---|
| свободное основание | гидрохлорид | |
| тетрациклин | 1,7 | 10,9 |
| окситетрациклин | 0,6 | 6,9 |
| хлортетрациклин | 0,55 | 8,6 |
В сухом виде тетрациклины стабильны, устойчивость тетрациклинов в растворах зависит от pH среды. Они наиболее устойчивы в кислой среде, в щелочной их активность быстро снижается. Самым лабильным в щелочных средах является хлортетрациклин. В кислой среде наиболее устойчив тетрациклин.
| Антибиотик | Температура в °C | Время, в течение которого антибиотик инактивируется на 50 % при pH раствора | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1,0 | 2,5 | 7 | 8,5 | 13,0 | ||
| тетрациклин | 22—25 | — | 12 дней | 3 дня | 12 ч. | — |
| 37 | — | — | >24 ч. | — | — | |
| 100 | 1 мин. | 15 мин. | — | — | 7 мин. | |
| окситетрациклин | 22—25 | >30 дней | — | 7 дней | — | — |
| 37 | ~4,5 дня | 5½—12 дней | 26 ч. | 33 ч. | — | |
| 100 | 4,5 мин. | — | — | — | 2 мин. | |
| хлортетрациклин | 22—25 | — | 14 дней | 10 ч. | 4 ч. | — |
| 37 | — | 24 ч. | 4—5 ч. | — | — | |
| 100 | 2 мин. | — | — | — | 0,3 мин. | |
| Антибиотик | Время в ч. | % при pH | |
|---|---|---|---|
| 7,0 | 8,0 | ||
| тетрациклин | 10 | 2 | 36 |
| 24 | 42 | 82 | |
| окситетрациклин | 10 | 34 | 25 |
| 24 | 66 | 75 | |
| хлортетрациклин | 10 | 65 | 95 |
| 24 | 95 | 99,7 | |
| Антибиотик | pH | Температура в °C | Продолжительность сохранения активности в днях |
|---|---|---|---|
| тетрациклин | 3—5,2 | 20—37 | 6 |
| окситетрациклин | 1—2,5 | 5—25 | 30 |
| хлортетрациклин | 2,9 | 4 | 23 |
Большой интерес представляют карбоксамидные производные тетрациклинов, полученные на основе аминометилирования исходного продукта. Они характеризуются рядом ценных свойств, к основным из которых относится высокая растворимость в воде при широком колебании значений pH (2,0—8,5). Соединением этого типа является тетрациклин для парентерального применения — ролитетрациклин (синонимы: реверин, велациклин, пирролидинометилтетрациклин и др.), который в первые часы после внутривенного или внутримышечного введения создаёт в крови более высокие концентрации, чем тетрациклина гидрохлорид.
Антибактериальное действие
Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.
| Микроорганизм | Минимальная подавляющая концентрация в мкг/мл | ||
|---|---|---|---|
| хлортетрациклин | тетрациклин | окситетрациклин | |
| Staphylococcus aureus | 0,2—0,9 | 0,39—0,78 | 0,15—0,8 |
| —"— albus | 0,2—2 | 2 | 0,15—0,8 |
| Streptococcus pyogenes | 0,02—1,2 | 0,24 | 0,08—3,1 |
| —"— haemolyticus | 0,01—3 | — | 0,03—2,5 |
| —"— viridans | 0,05—1,5 | — | 0,1—3 |
| —"— faecalis | 0,05—1 | 0,39—2 | 0,1—3 |
| Diplococcus pneumoniae | 0,05—3 | 1,5 | 0,02—3 |
| Neisseria gonorrhoeae | 0,08—3,1 | 0,2—3,1 | 0,08—3,1 |
| —"— meningitidis | 0,02—3 | 0,004—3 | 0,004—3 |
| —"— catarrhalis | 0,09—2 | 0,09—1,56 | 0,09—2,5 |
| Corynebacterium diphtheriae | 0,025—3 | 0,005—2 | 0,18—3 |
| Sarcina lutea | 0,07—0,19 | 0,39 | 0,25—0,39 |
| Bacillus subtilis | 0,02—1,56 | 0,19—0,39 | 0,07—0,4 |
| —"— anthracis | 0,25—3,12 | 3,12 | 3,12 |
| Clostridium tetani | 0,1—1,6 | 0,31 | 0,1—6,4 |
| —"— perfringens | 0,01—6,4 | 0,31 | 0,009—0,5 |
| —"— oedematiens | 0,1—0,4 | 0,8 | 0,8 |
| —"— septicum | 0,01—0,03 | — | 0,05 |
| —"— sporogenes | 0,01—1 | 0,62 | 0,07—6,4 |
| —"— botulinum | 0,1—1 | — | 0,05—1 |
| Escherichia coli | 0,8—6 | 0,5—3 | 0,1—6 |
| Salmonella Typhi | 0,4—4 | 1,5—2,3 | 0,2—1,5 |
| —"— Paratyphi | 0,78—7 | 1,56 | 1,56—7 |
| —"— Typhimurium | 1,56—12,5 | 1,25 | 3,0—6,25 |
| —"— Enteritidis | 2,5 | 2,5 | 3 |
| —"— Schottmuelleri | 0,8—3,1 | 2,34 | 3,1 |
| Shigella flexneri | 0,1—6 | 1,2—7 | 0,18—3,1 |
| —"— sonnei | 0,1—10 | 0,75—1,56 | 1,0—12,5 |
| Vibrio cholerae | 0,1—8 | 0,15—1 | 0,2—16 |
| Proteus vulgaris | 3,0—450 | 3,0—100 | 3,0—500 |
| Pseudomonas aeruginosa | 3,0—250 | 2,0—32 | 2,0—125 |
| Aerobacter aerogenes | 0,19—1,56 | 0,19—3,12 | 0,19—3,12 |
| Haemophilus influenzae | 0,3—6,3 | 0,3—3,1 | 0,3—3,1 |
| —"— pertussis | 0,1—5 | 0,1—0,8 | 0,4—5 |
| Klebsiella pneumoniae | 0,29—5 | 0,58—0,78 | 0,5—6,3 |
| Pasteurella pestis | 5 | 5 | 10 |
| Brucella bronchiseptica | 0,29—3,12 | 0,39—0,78 | 0,39—1,5 |
| —"— abortus suis | 0,04—6,25 | 0,19—0,39 | 0,4—0,8 |
| —"— melitensis | 0,04—6,25 | 0,25—0,5 | 0,5—1 |
| —"— abortus bovis | 0,04—6,25 | 0,25 | 0,5 |
| Candida albicans | >100 | >100 | >100 |
| Entamoeba histolytica | 30—60 | — | 25 |
- По активности в отношении грамположительных бактерий уступают пенициллину и примерно равны левомицетину.
- Большинство грамположительных бактерий чувствительны к концентрации тетрациклинов 1 мкг/мл и менее, большинство грамотрицательных — к 1—25 мкг/мл.
- Рост Proteus spp. и синегнойной палочки задерживается при концентрациях не меньше 125—250 мкг/мл.
- Минимальная подавляющая концентрация тетрациклинов для патогенных лептоспир колеблется в пределах 1—5 мкг/мл, для возбудителя листериоза — в пределах 0,5—5 мкг/мл.
- Гибель спирохет среднеазиатского возвратного тифа наблюдается при воздействии 10—100 мкг/мл.
- Амёбостатическое действие проявляется при концентрации 32—250 мкг/мл.
- В дозе 25—250 мкг/мл тетрациклины задерживают развитие в куриных эмбрионах бактерий группы пситтакоза — лимфогранулемы и удлиняют латентный период размножения вируса гриппа типа D.
Антибиотические спектры индивидуальных тетрациклинов очень близки между собой, несколько отличаясь in vitro в отношении ряда микроорганизмов. Активность их в отношении грамположительных бактерий в большинстве случаев уменьшается в ряду хлортетрациклин-тетрациклин-окситетрациклин. Многие штаммы грамотрицательных бактерий (Proteus spp., E. coli, Aerobacter и др.) несколько более чувствительны к тетрациклину, чем к хлортетрациклину. Из трёх тетрациклинов окситетрациклин является наиболее активным амёбоцидным агентом. Он превосходит хлортетрациклин по действию на некоторые риккетсии (Rickettsia akari, R. burneti) и подавляет рост Ps. aeruginosa и Mycobacteruim в концентрациях более низких, чем другие тетрациклины. Наибольшие различия в чувствительности к трём тетрациклинам обнаружены среди штаммов грамотрицательных бактерий.
Цифры, характеризующие сравнительную антимикробную активность тетрациклинов in vitro, в значительной степени зависят от методов её определения. Так, при посеве испытуемого штамма штрихом на агар с известной концентрацией антибиотика (метод диффузии в агар) их активность примерно одинакова при pH агара 7,8; при pH 6,0 более активен хлортетрациклин. Меньшая антимикробная активность хлортетрациклина в ряде случаев связана в значительной степени с его более низкой стабильностью в питательных средах.
Несмотря на определённые количественные различия в действии отдельных тетрациклинов на некоторые виды микробов in vitro, они не имеют существенного практического значения. Как правило, в клинике при лечении тех или иных заболеваний выявить преимущественную активность одного из тетрациклинов перед другими не удаётся.
В обычно применяемых концентрациях тетрациклины действуют бактериостатически. Их бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы проявляется лишь при концентрациях, в 30—60 раз превышающих бактериостатические.
| Микроорганизм | Концентрация тетрациклина в мкг/мл | |
|---|---|---|
| бактериостатическая | бактерицидная | |
| Aerobacter aerogenes | 0,8 | 50 |
| Bacillus subtilis | 0,2 | 0,4 |
| Escherichia coli | 1,6 | 50 |
| Klebsiella pneumoniae | 0,4 | 12,5 |
| Salmonella typhi | 1,6 | 50 |
| Shigella sonnei | 0,8 | 50 |
| Staphylococcus aureus | 0,2 | 12,5 |
| Streptococcus pyogenes | 0,2 | 6 |
Минимальная подавляющая рост микробов концентрация тетрациклинов обычно учитывается после 18—24 ч. инкубации посевов с антибиотиками. При удлинении срока инкубации минимальная подавляющая концентрация резко возрастает и приближается к бактерицидной. Это связано с низкой стабильностью тетрациклинов в условиях термостата в слабощелочной среде.
Цифры, характеризующие, антибактериальную активность тетрациклинов, зависят от состава, pH питательной среды, наличия в ней неорганических солей, некоторых витаминов и других факторов. Оптимум действия тетрациклина, окситетрациклина и хлортетрациклина — при pH 6,1—6,6. В присутствии одновалентных катионов активность тетрациклинов несколько повышается. Двух- и трёхвалентные металлы (железо, алюминий, медь, никель, кальций и др.), образуя с этими антибиотиками плохо растворимые в воде внутрикомплексные соединения, снижают их активность. Бактериальные фильтраты Proteus spp., Pseudomonas и некоторых других микроорганизмов инактивируют антибиотики. Активность тетрациклинов уменьшается также в присутствии гомогенатов печени, почек, лёгких и других органов. Специфические ферменты бактерий, инактивирующие тетрациклины, не обнаружены.
Различные тетрациклины по-разному связываются белками сыворотки крови.
| Антибиотик | Связанная часть в % при концентрации | |
|---|---|---|
| 10 мкг/мл | 5 мкг/мл | |
| тетрациклин | 23 | 25 |
| окситетрациклин | 22 | 24 |
| хлортетрациклин | 64 | 69 |
Вопрос об антимикробной активности связанной белками части тетрациклинов окончательно не выяснен. Имеются данные о том, что in vitro антибактериальное действие тетрациклинов в присутствии сыворотки снижается, а связанная белками часть биологически не активна. Вместе с тем in vivo связь тетрациклинов с белками является непрочной и, по-видимому, обратимой.
Тетрациклины действуют на вне- и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Влияние антибиотиков этой группы на внутриклеточно расположенного возбудителя подтверждено экспериментально и в клинике при лечении инфекций, вызываемых бруцеллами.
Степень чувствительности бактерий к тетрациклинам зависит от их функционального состояния. Молодые, быстро размножающиеся культуры более чувствительны к действию антибиотиков, чем находящиеся в фазе покоя. При переходе из фазы покоя в фазу интенсивного деления чувствительность микробов к тетрациклинам резко повышается. Действие на размножающихся бактерий сопровождается заметными изменениями морфологии клеток. У бактерий, находящихся в стадии покоя, морфологических изменений при контакте с тетрациклинами не отмечено.
Механизм действия
В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза.
Тетрациклины являются специфическими ингибиторами как EF-Tu-промотируемого, так и неэнзиматического связывания аминоацил-тРНК с A-участком бактериальной 70S рибосомы. Тетрациклины подавляют также кодон-зависимое связывание аминоацил-тРНК с изолированной 30S субединицей бактериальной рибосомы. В соответствии с этим, место специфического связывания тетрациклинов с рибосомой обнаружено на 30S субъединице рибосомы, хотя при более высоких концентрациях они могут связываться также и с 50S субединицей, обнаруживая побочные действия. Интересно, что когда тройственный комплекс Aa-tRNA•EF-Tu•GTP взаимодействует с 70S рибосомой в присутствии тетрациклиновых антибиотиков, то ГТФ гидролизуется и EF-G•GDP освобождается, но аминоацил-тРНК не остаётся связанной. По-видимому, антибиотик, будучи связан где-то в районе тРНК-связывающего A-участка на 30S субчастице рибосомы, ослабляет сродство участка к тРНК, приводя к её плохому удержанию после ухода EF-Tu. Хотя тетрациклины не действуют на эукариотические клетки из-за непроницаемости их мембран для антибиотика, в эукариотических бесклеточных системах они тоже оказываются сильными ингибиторами, подавляя связывание аминоацил-тРНК с 80S рибосомами.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Тетрациклины обладают тератогенным эффектом. Проникают через плацентарный барьер. Противопоказаны к применению при беременности и в период лактации. Могут вызывать необратимое изменение цвета зубов, гипоплазию эмали, подавление роста костей. Не допускается применения тетрациклинов у детей ранее 8-го года жизни.
Устойчивость микроорганизмов к тетрациклинам
Устойчивость микроорганизмов к тетрациклинам in vitro развивается медленно, по пенициллиновому типу. Общим правилом для большинства видов микроорганизмов является медленное нарастание устойчивости при первых 10-18 пассажах и более быстрое и неравномерное — в дальнейшем. При пассажах на агаре удаётся получить бо́льшую устойчивость, чем в бульоне — жидкой питательной среде. Скорость возрастания устойчивости зависит от индивидуальных особенностей штамма. С трудом, очень медленно и незначительно адаптируются к тетрациклинам бруцеллы, клебсиеллы и некоторые другие микроорганизмы. Резистентные формы, как правило, утрачивают устойчивость после ряда пересевов на среды, не содержащие антибиотика.
В условиях in vitro резистентность микробов к одному из тетрациклинов сопровождается перекрёстной устойчивостью к другим антибиотикам этой группы, что объясняется близостью их химического строения и механизма действия. Практически не обнаруживаются штаммы микроорганизмов, сохранившие чувствительность к одному из тетрациклинов при развитии устойчивости к другому. У штаммов, резистентных к тетрациклинам, нередко отмечается устойчивость к левомицетину. Чаще всего устойчивые к тетрациклинам штаммы обнаруживаются среди стафилококков и возбудителей желудочно-кишечных инфекций; так например, у больных хронической дизентерией устойчивые штаммы выделяются в 2 раза чаще, чем у больных острой дизентерией. Также наблюдается увеличение числа штаммов гемолитических стрептококков и пневмококков устойчивых к тетрациклинам, которые, однако, сохраняют высокую чувствительность к пенициллину и эритромицину.
Возникновение устойчивости к тетрациклинам не всегда находится в прямой зависимости от продолжительности лечения и применяемой дозы препарата. У одних больных устойчивые стафилококки начинают выделяться вскоре после начала лечения, у других даже при длительном применении антибиотиков чувствительность возбудителя не изменяется. Несмотря на более частое обнаружение устойчивых штаммов у длительно лечившихся больных, установить непосредственную зависимость между интенсивностью применения тетрациклинов и частотой выделения резистентных бактерий не всегда удаётся.
Тетрациклиноустойчивые штаммы микроорганизмов различных групп с большей частотой выделяются у госпитализированных больных по сравнению с амбулаторными, чему способствуют контакт и последующее заражение множественноустойчивыми штаммами от больных и обслуживающего персонала — носителей таких штаммов.
Основной путь предотвращения распространения тетрациклиноустойчивых штаммов микроорганизмов является использование для лечения сочетаний антибиотиков с различным механизмом антимикробного действия. Синергидными чаще всего являются комбинации тетрациклинов с олеандомицином, эритромицином. В отношении ряда возбудителей установлено усиление антибактериального эффекта при сочетании тетрациклина со стрептомицином. Следует учитывать, что результаты, полученные при изучении комбинаций тетрациклинов с другими антибиотиками in vitro, не всегда подтверждаются в клинике. Сочетания тетрациклина с пенициллином с отчётливым антагонизмом in vitro оказываются иногда синергидными в условиях организма больного.
Литература
- Навашин С. М., Фомина И. П. Справочник по антибиотикам. М.: Медицина, 1974, 416 с.
| В библиографических каталогах |
|---|
