| Меропенем | |
|---|---|
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 3-[5-(dimethylcarbamoyl) pyrrolidin-2-yl] sulfanyl-6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| Брутто-формула | C17H25N3O5S |
| Молярная масса | 383.464 г/моль |
| CAS | 119478-56-7 |
| PubChem | 441130 |
| DrugBank | DB00760 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | J01DH02 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 100% |
| Связывание с белками плазмы | Approximately 2%. |
| Период полувывед. | 1 hour |
| Экскреция | Почки |
| Лекарственные формы | |
| Порошок для приготовления инъекционного раствора для внутривенного введения. | |
| Способы введения | |
| Внутривенно | |
| Другие названия | |
| Aktimer, Carbonem, Carnem, Mepem, Merem, Merocon, Merocil, Merofit, Meronem, Meronir, Meromer, Meropen, Merotrol, Merowin, Meroza, Neopenem, Penmer, Penro, Ronem, Zwipen, Дженем, Мепенем, Мерексид, Меронем, Мероноксол, Меропенабол, Меропенем, Меропенем натрия карбонат, Меропенем Спенсер, Меропидел, Пенемера, Пропинем, Сайронем. | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Меропенем — синтетический антибиотик из группы карбапенемов для внутривенного введения. Выпускается как Меропенем (Промомед, Рузафарма), Меронем (Pfizer, ACS Dobfar, AstraZeneca и др.), Велпенем (Велфарм), Мерексид (Рузафарма) и др. .
Фармакологическое действие
Меропенем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными агентами при лечении у детей и взрослых инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями.
Меропенем оказывает бактерицидное действие за счёт воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Легкость проникновения через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности практически ко всем бета-лактамазам и значительная аффинность к белкам, связывающим пенициллин (ПСБ), обусловливают мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий. Бактерицидные концентрации обычно такие же, как и МПК. Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности, и эти тесты могут выполняться обычными рутинными методами. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Было показано in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Антибактериальный спектр меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.
Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, аэробных грамотрицательных бактерий, анаэробных бактерий.
К препарату устойчивы Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки.
Фармакокинетика
- Распределение
В/в введение в течение 30 мин одной дозы препарата здоровым добровольцам приводит к созданию Cmax, равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы ни для Cmax, ни для AUC. Более того, наблюдалось уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г. В/в болюсная инъекция в течение 5 мин одной дозы Меронема здоровым добровольцам приводит к достижению Cmax, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г. Связывание с белками плазмы примерно 2 %. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий. Через 6 ч после в/в введения 500 мг уровень меропенема в плазме снижается до значений 1 мкг/мл и менее. При многократном введении доз с интервалом в 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.
- Метаболизм и выведение
Примерно 70 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме и моче. У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 составляет примерно 1 ч. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
- Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры Меронема у детей такие же, как и у взрослых. T1/2 меропенема у детей до 2 лет — приблизительно 1,5-2,3 ч, и наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10-40 мг/кг. Исследования фармакокинетики препарата у больных с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима корректировка дозы. Исследования фармакокинетики препарата у пожилых пациентов показали снижение клиренса меропенема, которое коррелировало со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом. Исследования фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Показания
Лечение следующих серьёзных инфекций у детей и взрослых, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями:
- пневмонии (в том числе госпитальные);
- инфекции брюшной полости;
- септицемия;
- менингит;
- гинекологические инфекции (такие как эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов);
- инфекции мочевыделительной системы;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении, в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами, аминогликозидами, цефалоспоринами или полусинтетическими пенициллинами.
Режим дозирования
Взрослым режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуют следующие суточные дозы. При лечении пневмонии, инфекций мочевыделительной системы, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей — 500 мг в/в каждые 8 ч. При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии — 1 г в/в каждые 8 ч. При лечении менингита — 2 г в/в каждые 8 ч. У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина менее 51 мл/мин дозы должны быть уменьшены следующим образом.
Клиренс креатинина (мл/мин) Доза на основе единицы дозы (500 мг или 1 г или 2 г) Частота введения 50-26 одна единица дозы каждые 12 ч 25-10 половина единицы дозы каждые 12 ч <10 половина единицы дозы каждые 24 ч
Меропенем выводится при гемодиализе, в связи с чем, если требуется продолжение лечения, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме. Опыт применения Меронема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, ограничен. У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в корректировке дозы. У пожилых больных с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин не требуется корректировать дозу. Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозы как у взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.
Правила приготовления и введения раствора
Меронем следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин. Для в/в болюсных инъекций Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), что обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл. Для в/в инфузий Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой инфузионной жидкостью и затем ещё разводить (до 50-200 мл) совместимой инфузионной жидкостью. Меронем совместим со следующими инфузионными жидкостями: 0,9 % натрия хлорид для в/в инфузий; 5 % или 10 % глюкоза для в/в инфузий; 5 % глюкоза для в/в инфузий с 0,02 % натрия бикарбонатом; 0,9 % натрия хлорид с 5 % глюкозой для в/в инфузий; 5 % глюкоза с 0,225 % натрия хлорида для в/в инфузий; 5 % глюкоза с 0,15 % калия хлорида для в/в инфузий; маннитол 2,5 % или 10 % для в/в инфузий. Меронем не следует смешивать с растворами, содержащими другие препараты. Перед употреблением разведенный раствор следует встряхнуть. Все флаконы одноразового использования. При разведении Меронема должны применяться стандартные правила асептики.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами являются: диарея (4,8 %), тошнота и рвота (3,6 %), воспаление в месте инъекции (2,4 %), головная боль (2,3 %), сыпь (1,9 %), и тромбофлебит (0,9 %). Многие из этих побочных эффектов наблюдались при лечении тяжелобольных лиц, уже принимающих много лекарств, включая ванкомицин. Одно исследование показало, что псевдомембранозный колит, ассоциированный со спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile, наблюдался у 3,6 % пациентов, принимавших меропенем. Меропенем также имеет уменьшенную вероятность развития судорог по сравнению с применением имипенема. Поступило несколько сообщений о случаях тяжелой гипокалиемии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату.
- Беременность и лактация
Клиническая безопасность Меронема при беременности не устанавливалась. Экспериментальные исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Меронем не следует применять при беременности, если только потенциальная польза от его применения не оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае препарат необходимо применять под прямым наблюдением врача. Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меронем не следует применять в период лактации (грудного вскармливания), если только потенциальная польза от его применения не оправдывает возможный риск для ребёнка.
Особые указания
Несмотря на то, что о реакциях повышенной чувствительности при введении Меронема сообщалось редко, он должен с осторожностью использоваться у пациентов, имеющих в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем уровня трансаминаз и билирубина. Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов, и поэтому необходим постоянный мониторинг каждого пациента. Применение при инфекциях, вызванных метициллинорезистентным стафилококком, не рекомендуется. Псевдомембранозный колит наблюдается при применении практически всех антибиотиков и может варьировать по интенсивности от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому антибиотики должны назначаться с осторожностью лицам с желудочно-кишечными жалобами, особенно пациентам с колитами. Важно иметь в виду диагноз «псевдомембранозный колит» в случае развития диареи на фоне приема антибиотика. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками, тем не менее необходимо иметь в виду и другие причины. Как и в случае других антибиотиков, при использовании меропенема в качестве монотерапии у критически больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних отделов дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя. Совместное введение Меронема с потенциально нефротоксичными препаратами должно рассматриваться с осторожностью.
- Использование в педиатрии
Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес. Опыт применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом недостаточен. Опыт применения Меронема у детей с нарушением функции печени и почек ограничен.
Передозировка
Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболиты.
Лекарственное взаимодействие
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме. Так как эффективность и длительность действия Меронема без пробенецида являются адекватными, совместное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется. Возможное влияние Меронема на метаболизм и связывание с белками других препаратов не изучалось. Однако, учитывая низкое связывание меропенема с белками плазмы (около 2 %), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами быть не должно. Меронем вводили во время приема других препаратов, при этом не было отмечено каких-либо неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Однако специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях нет.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 30 °C. Рекомендуется для в/в инъекций и инфузий применять свежеприготовленный раствор Меронема, однако разведенный Меронем сохраняет удовлетворительную эффективность при хранении при комнатной температуре (не выше 25 °C) или в холодильнике (при 4 °C) в сроки, указанные в таблице.
Растворитель Сохранение р-ром стабильности при 15-25 °C Сохранение р-ром стабильности при 4 °C вода д/инъекций 8 ч 48 ч 0.9 % р-р натрия хлорида 8 ч 48 ч 5 % р-р глюкозы 3 ч 14 ч 5 % р-р глюкозы с 0.225 % р-ром натрия хлорида 3 ч 14 ч 5 % р-р глюкозы с 0.9 % р-ром натрия хлорида 3 ч 14 ч 5 % р-р глюкозы с 0.15 % р-ром калия хлорида 3 ч 14 ч 2.5 % или 10 % р-р маннитола для в/в инфузий 3 ч 14 ч 10 % р-р глюкозы 2 ч 8 ч 5 % р-р глюкозы c 0.02 % р-ром натрия бикарбоната для в/в инъекций 2 ч 8 ч
Раствор Меронема нельзя замораживать.