Лобно-височная дегенерация

Лобно-височная дегенерация (англ. Frontotemporal lobar degeneration, FTLD) — патологический процесс, возникающий при лобно-височной деменции. Характеризуется атрофией лобных и височных долей головного мозга при сохранении теменных и затылочных долей. 

Общие протеинопатии, которые обнаруживаются при FTLD, включают накопление тау-белков и ДНК-связывающего белка TAR 43 (TDP-43). Мутации в гене C9orf72 были установлены как основной генетический вклад FTLD, хотя с ним также связаны дефекты гранулина (GRN) и белков, ассоциированных с микротрубочками (MAP).

Классификация

На вскрытии обнаруживаются 3 основных гистологических подтипа:

• FTLD-tau характеризуется тау- положительными тельцами включения, часто называемыми тельцами Пика. Примеры FTLD-tau включают; Болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич .
• FTLD-TDP (или FTLD-U ) характеризуется наличием убиквитин- и TDP-43-положительных, тау-отрицательных, FUS- отрицательных телец включения. Патологическая гистология этого подтипа настолько разнообразна, что на основании подробных гистологических данных его подразделяют на четыре подтипа:

• Тип А представлен множеством мелких нейритов и нейрональных цитоплазматических включений в верхних (поверхностных) слоях коры. Также видны столбчатые нейрональные внутриядерные включения, их меньше.
• Тип В представлен множеством нейрональных и глиальных цитоплазматических включений как в верхних (поверхностных), так и в нижних (глубоких) слоях коры, а также в нижних двигательных нейронах. Однако внутриядерные включения нейронов встречаются редко или отсутствуют. Это часто связано с мутациями БАС и C9ORF72 (см. следующий раздел).
• Тип C представляет собой множество длинных нейритных профилей, обнаруженных в поверхностных пластинках коры, очень мало или совсем нет цитоплазматических включений нейронов, внутриядерных включений нейронов или глиальных цитоплазматических включений. Это часто связано с семантическим слабоумием .
• Тип D характеризуется множеством нейрональных внутриядерных включений и дистрофических нейритов, а также необычным отсутствием включений в зернистом клеточном слое гиппокампа . Тип D связан с мутациями VCP.
• Тип E представлен нейрональными гранулофиламентными включениями и обильными мелкими зернами, затрагивающими верхний (поверхностный) и нижний (глубокий) слои коры. Это связано с поведенческим вариантом лобно-височной деменции с быстрым клиническим течением.

Две группы независимо классифицировали различные формы расстройств, связанных с TDP-43. Обе классификации были сочтены медицинским сообществом одинаково действительными, но рассматриваемые врачи и исследователи совместно предложили компромиссную классификацию, чтобы избежать путаницы.

• FTLD-FUS ; который характеризуется FUS- позитивными цитоплазматическими включениями, внутриядерными включениями и нейритными нитями. Все они присутствуют в коре, продолговатом мозге, гиппокампе и двигательных клетках спинного мозга и XII черепного нерва .

В декабре 2021 года структура TDP-43 была расшифрована помощью крио-ЭМ. Однако вскоре после этого было заявлено, что в контексте FTLD-TDP вовлеченным белком может быть TMEM106B (который также был рашифрован с помощью крио-ЭМ). ЭМ), а не ТДП-43.

Генетика

Были достигнуты многочисленные успехи в описании генетических причин FTLD и родственного заболевания — бокового амиотрофического склероза.

• Мутации в гене тау (известном как MAPT или тау-белок, ассоциированный с микротрубочками) могут вызывать FTLD с патологией тау (FTLD-tau). В настоящее время известно более 40 мутаций.
• Мутации в гене програнулина (PGRN) могут вызывать FTLD с патологией TDP-43 (FTLD-TDP43). Пациенты с мутациями програнулина имеют убиквитин-позитивную, TDP-43-позитивную, тау-негативную патологию при вскрытии. Програнулин связан с онкогенезом при избыточном производстве, однако мутации, наблюдаемые в FTLD-TDP43, вызывают гаплонедостаточность, а это означает, что из-за повреждения одного из двух аллелей вырабатывается вдвое меньше програнулина
• Мутации в гене CHMP2B связаны с редким поведенческим синдромом, сходным с bvFTLD (в основном в большой когорте Ютландии), проявляющимся тау-негативной, TDP-43- негативной, FUS- негативной, убиквитин -положительной патологией.
• Гиперморфные мутации в гене VCP вызывают TDP-43-положительную FTLD, которая связана с мультисистемной протеинопатией (MSP), также известной как IBMPFD (миопатия с тельцами включения, болезнь Педжета и лобно-височная деменция)
• Гипоморфная мутация в гене VCP вызывает уникальный тип FTLD-тау, называемый вакуолярной таупатией, с нейрофибриллярными клубками и нейрональными вакуолями
• Мутации в гене TDP-43 (известном как TARBP или ДНК-связывающий белок TAR) являются исключительно редкой причиной FTLD, несмотря на то, что во многих случаях этот белок присутствует в патологических включениях (FTLD-TDP43). Однако мутации в TARBP являются более распространенной причиной БАС, который может проявляться в виде лобно-височной деменции.

Мутации во всех вышеперечисленных генах вызывают очень небольшую часть спектра FTLD. Большинство случаев являются спорадическими (неизвестная генетическая причина).

• Часть случаев FTLD-TDP43 [с БАС ] показала генетическую связь с областью на хромосоме 9 (FTLD-TDP43/Ch9). Это сцепление недавно было привязано к гену C9ORF72. Две группы исследователей опубликовали идентичные результаты в журнале Neuron в середине 2011 года, показав, что за это отвечает экспансия гексануклеотидных повторов генетической последовательности GGGGCC в интроне этого гена. Было обнаружено, что это расширение присутствует в значительной части семейных и спорадических случаев, особенно в финской популяции.

Диагностика

Для диагностики применяют магнитно-резонансную томографию (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ФДГ-ПЭТ). При этом измеряют либо атрофию, либо снижение утилизации глюкозы. Три клинических подтипа лобно-височной дегенерации, лобно-височная деменция, семантическая деменция и прогрессирующая неплавная афазия характеризуются нарушениями в определенных нейронных сетях. Первый подтип с поведенческим дефицитом, --лобно-височная деменция, -- в основном затрагивает фронтосрединную сеть, обсуждаемую в контексте социального познания. Семантическая деменция в основном связана с нижними височными полюсами и миндалевидными телами; области мозга, которые обсуждались в контексте концептуальных знаний, обработки семантической информации и социального познания, в то время как прогрессирующая неплавная афазия затрагивает всю левую лобно-височную сеть для фонологической и синтаксической обработки. 

Лечение

Существует мнение, что лобно-височная деменция развивается у людей с мутациями GRN из-за того, что их клетки вырабатывают меньшее количество одного важного белка по сравнению с нормальными клетками. Для решения этой проблемы были созданы препараты, увеличивающие выработку нужного белка или предохраняющие этот белок от разрушения.

Известные примеры

Сенатор Соединенных Штатов Пит Доменичи был известен тем, что страдал FTLD, и эта болезнь была основной причиной его ухода на пенсию 4 октября 2007 года. Американский кинорежиссер, продюсер и сценарист Кертис Хэнсон умер в результате FTLD 20 сентября 2016 года.  Британский журналист Ян Блэк умер от этой болезни 22 января 2023 года.

См. также

Комментарии

Источники

Литература

• Сара Мэннинг Пескин. В молекуле от безумия. Истории о том, как ломается мозг = Sara Manning Peskin. A Molecule Away from Madness: Tales of the Hijacked Brain. — М.: Альпина Паблишер, 2023. — С. 224. — ISBN 978-5-9614-7697-2.