Габапентин

Габапентин
Gabapentin
Химическое соединение
ИЮПАК	1-(Аминометил)циклогексануксусная кислота
Брутто-формула	C9H17NO2
Молярная масса	171.237 г/моль
CAS	60142-96-3
PubChem	3446
DrugBank	APRD00015
Состав
Классификация
АТХ	N03AX12
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	менее 3%
Метаболизм	Практически не метаболизируется
Период полувывед.	от 5 до 7 часов
Экскреция	Почки
Лекарственные формы
капсулы, таблетки покрытые оболочкой, таблетки покрытые пленочной оболочкой
Способы введения
Перорально
Другие названия
Габапентин, Габагамма, Гапентек, Катэна, Конвалис, Лепситин, Нейронтин, Тебантин, Эгипентин, Эплиронтин
Медиафайлы на Викискладе

Габапентин (Нейронтин) — лекарственное средство, антиконвульсант (противоэпилептический препарат), использующийся для лечения эпилепсии, а также нейропатической боли. По строению сходен с ГАМК (англ. GABA), однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на ГАМК-рецепторы и выяснен не полностью.

История

Габапентин был разработан в Parke-Davis и впервые описан в 1975 году.Под торговой маркой Neurontin он был впервые одобрен в мае 1993 года для лечения эпилепсии в Великобритании и продавался в Соединённых Штатах в 1994 году. Впоследствии, габапентин был одобрен в США для лечения постгерпетической невралгии в мае 2002 года. В январе 2011 года в США была одобрена лекарственная форма пролонгированного действия габапентина для приема один раз в день под торговой маркой Gralise. Габапентин энакарбил под торговой маркой Horizant, который имеет большую биодоступность, был введен в США для лечения синдрома беспокойных ног в апреле 2011 года и был одобрен для лечения постгерпетической невралгии в июне 2012 года.

Применение в лечебной практике

Габапентин используется в основном для лечения судорог и невропатической боли. В основном его принимают внутрь, при этом исследование показывает, что «ректальное введение не является удовлетворительным». Также предписывается для многих немаркированных применений, таких как лечение тревожных расстройств,бессонница и биполярное расстройство. Тем не менее, существует обеспокоенность в отношении качества проведенных испытаний и доказательств некоторых таких применений, особенно в случае его использования в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве.

Приступы

Габапентин одобрен для лечения очаговых припадков и смешанных припадков. Недостаточно доказательств его использования в генерализованной эпилепсии.

Невропатическая боль

В обзоре 2018 года было обнаружено, что габапентин не имеет никакой пользы при ишиасе или боли в пояснице.

Целевая группа Европейской федерации неврологических обществ 2010 года рекомендовала габапентин в качестве лечения первой линии для диабетической невропатии, постгерпетической невралгии или центральной боли. Она нашла хорошие доказательства того, что комбинация габапентина и морфина или оксикодона или нортриптилина работала лучше, чем только один препарат; комбинация габапентина и венлафаксина может быть лучше, чем только габапентин.

Кокрейновский обзор 2017 года обнаружил доказательства умеренного качества, показывающие уменьшение боли на 50% у примерно 15% людей с постгерпетической невралгией и диабетической невропатией. Доказательства находят мало пользы и значительный риск у пациентов с хронической болью в пояснице. Неизвестно, можно ли использовать габапентин для лечения других болевых состояний, и никакой разницы между различными рецептурами или дозами габапентина не обнаружено.

В обзоре за 2010 год было установлено, что он может быть полезен при невропатической боли из-за рака. Он неэффективен в отношении сенсорной нейропатии, связанной с ВИЧ, и, по-видимому, не дает преимущества для сложного регионального болевого синдрома.

В обзоре за 2009 год обнаружено, что габапентин может уменьшить использование опиоидов после операции, но не помогает при хронической боли после операции. В обзоре 2016 года было обнаружено, что он не помогает при боли после замены колена.

Он, по-видимому, столь же эффективен, как прегабалин для невропатической боли и стоит меньше. Все дозы, по-видимому, приводят к аналогичному облегчению боли.

Мигрень

Руководящие принципы Американской ассоциации головной боли (AHS) и Американской академии неврологии (AAN) классифицируют габапентин как препарат с «недостаточными данными для поддержки или опровержения использования для профилактики мигрени». Кроме того, в Кокрейновском обзоре 2013 года сделан вывод о том, что габапентин не был полезен для профилактики эпизодической мигрени у взрослых.

Тревожные расстройства

Габапентин использовался офф-лейбл для лечения тревожных расстройств. Однако существуют дискуссии о том, достаточно ли доказательств его эффективности для использования в этих целях.

Другие виды использования

Габапентин может быть полезен при лечении сопутствующей тревожности у пациентов с биполярным расстройством (но не для лечения маниакальных или депрессивных эпизодов как таковых). Препарат может быть эффективным при лечении маятникового нистагма и инфантильного нистагма (но не периодического чередующегося нистагма). Он эффективен при гормональных приливах. Может также способствовать снижению боли и спастичности при рассеянном склерозе. Габапентин может уменьшать симптомы отмены алкоголя (но не предотвращает связанные с ним судороги). Есть некоторые свидетельства его роли в лечении алкоголизма; в соответствии с директивой VA / DOD 2015 года о нарушениях употребления психоактивных веществ габапентин является «слабым» и рекомендуется в качестве препарата второй линии. Использование для прекращения курения имеет смешанные результаты. Габапентин эффективен для облегчения зуда при почечной недостаточности (уремический зуд) при и зуде других причин. Это установленное лечение синдрома беспокойных ног. Габапентин может помочь спящим проблемам у людей с синдромом беспокойных ног и частичными припадками. Габапентин может быть полезен при эссенциальном или ортостатическом треморе.

Габапентин, теофиллин и гидрокортизон также эффективны в облегчении боли, чем плацебо или только обычное лечение при лечении головной боли при спинномозговой пункции

Габапентин неэффективен в качестве монотерапии для стабилизации настроения при биполярном расстройстве. Недостаточно доказательств, подтверждающих его эффективность при обсессивно-компульсивном расстройстве и устойчивой к лечению депрессии. Габапентин неэффективен при лечении тиннитуса.

Лечение боли у взрослых с фибромиалгией

Нет никаких качественных доказательств, подтверждающих или противоречащих предположению, что габапентин в суточных дозах от 1200 до 2400 мг уменьшает боль при фибромиалгии. Качество существующих доказательств очень низкое: было только одно небольшое исследование со значительными ограничениями. Несколько факторов снижают уверенность в результатах этого исследования.

Лечение острой послеоперационной боли у взрослых

Габапентин - это лекарство, используемое прежде всего для лечения эпилепсии, а также боли, вызванной повреждением нервов (нейропатическая боль). Габапентин обычно не используется для лечения боли из-за травмы или боли после операции; это спорно ли габапентин является эффективной медициной боли при таких обстоятельствах. Было исследовано, эффективен ли габапентин при лечении острой послеоперационной боли у взрослых. Было идентифицировано четыре неопубликованных клинических испытания с 370 участниками, которые получали либо габапентин, либо плацебо (сахарная таблетка). Габапентин 250 мг оказывает некоторое облегчение при острой послеоперационной боли, но он не так хорош, как некоторые другие лекарства, обычно используемые в этой обстановке, особенно ибупрофен, диклофенак и напроксен, и, вероятно, парацетамол (ацетаминофен) самостоятельно или в сочетании со слабым опиоидом.

Однако, с научной точки зрения, интересно, что лекарство, первоначально разработанное для лечения эпилепсии, оказывает какое-либо влияние при послеоперационной боли. Вопросы исследования, которые сейчас нуждаются в лечении, включают поиск оптимальной дозы и может ли комбинация габапентина с обычными болеутоляющими средствами лучше для послеоперационной боли, чем эти обычные обезболивающие лекарства сами по себе.

Габапентин как дополнение к лекарственно-устойчивой фокальной эпилепсии

Результаты показали, что габапентин эффективно уменьшает изъятия при использовании в качестве дополнительного лечения. По сравнению с плацебо, габапентин почти в два раза чаще сокращал приступы на 50% и более. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с атаксией посуды габапентина (плохая координация и нестационарная походка), головокружение, усталость и сонливость.

В целом качество доказательств было низким до умеренного, поскольку информация не была представлена ​​для всех участников некоторых из испытаний, а некоторые из результатов были неточными. Исследования необходимы для воздействия долгосрочного использования габапентина.

Побочные эффекты

Наиболее распространёнными побочными эффектами габапентина являются головокружение, усталость, сонливость, атаксия, периферический отёк (отёк конечностей), нистагм и тремор. Габапентин также может вызывать сексуальную дисфункцию у некоторых пациентов, симптомы её могут включать потерю либидо, невозможность достичь оргазма и эректильную дисфункцию. Габапентин следует использовать осторожно у пациентов с почечной недостаточностью из-за возможного накопления и токсичности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: симптомы вазодилатации. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, редко — тошнота, рвота, боль в животе, повышение аппетита, крайне редко — сухость во рту или глотке, запоры или диарея, панкреатит, повышение активности «печеночных» трансаминаз. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — метеоризм, анорексия, гингивит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия, артралгия. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — боль в спине.
Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм (дозозависимый), повышенная утомляемость, тремор, дизартрия, повышенная нервная возбудимость; редко — головная боль, амнезия, депрессия; крайне редко — нарушение мышления, спутанность сознания, тики, парестезии (дозозависимые), астения, недомогание, гиперкинезия; усиление, гипо- или арефлексия, тревожность, враждебность. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — бессонница.
Со стороны дыхательной системы: редко — ринит, фарингит. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — кашель, пневмония.
Со стороны мочеполовой системы: крайне редко — недержание мочи. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — снижение потенции, инфекция мочевых путей.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения (диплопия, амблиопия), звон в ушах.
Со стороны органов кроветворения: крайне редко — лейкопения.
Аллергические реакции: крайне редко — кожная сыпь, зуд, лихорадка, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: пурпура, увеличение массы тела, крайне редко — периферические отёки, изменение цвета эмали зубов, акне, отёк лица, колебания гликемии в крови у больных сахарным диабетом. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — повышенная ломкость костей.

Самоубийства

В 2009 году администрация США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) опубликовала предупреждение о повышенном риске суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимающих некоторые противосудорожные препараты, в том числе габапентин, модифицировав предостережение в чёрной рамке, чтобы отразить это.Мета-анализ в 2010 году подтвердил повышенный риск самоубийства, связанный с использованием габапентина.

Рак

Увеличение образования аденокарциномы наблюдалось у крыс во время доклинических исследований; однако клиническое значение этих результатов остаётся неопределённым. Известно также, что габапентин индуцирует карциному ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс через неизвестный механизм — возможно, путём стимуляции синтеза ДНК; эти опухоли не влияли на продолжительность жизни крыс и не метастазировали.

Злоупотребление и наркомания

Обследования показывают, что примерно 1,1 процента населения в целом и 22 процента тех, кто посещает^{[уточнить]} наркомании, имеют историю злоупотребления габапентином. Однако, по состоянию на 2017 год, Кентукки стал первым штатом в Соединённых Штатах, где габапентин классифицируется как контролируемое по расписанию^{[уточнить]} вещество в масштабе штата.

Абстинентный синдром

Толерантность и абстинентный синдром представляют собой обычное явление как у лиц, которым габапентин назначен в терапевтических целях, так и у лиц, использующих его в рекреационных целях. Симптомы отмены обычно появляются на протяжении периода от 12 часов до 7 дней после прекращения приёма габапентина.

Передозировка

При чрезмерном проглатывании, случайном или ином, люди могут испытывать симптомы передозировки, включая сонливость, седацию, помутнение зрения, невнятную речь, сонливость и, возможно, смерть, если принимать очень большое количество, особенно в сочетании с алкоголем. Для рассмотрения передозировки концентрации габапентина в сыворотке могут быть измерены для подтверждения.

Симптомы: головокружение, диарея, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, летаргия.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ (при тяжелой хронической почечной недостаточности).

Фармакологическое действие

В терапевтических концентрациях габапентин не связывается с ГАМК, бензодиазепиновыми, NMDA и глициновыми рецепторами. Тем не менее габапентин обладает способностью усиливать образование ГАМК. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать ионные каналы для ионов калия. В исследованиях меченного габапентина in vitro идентифицированы новые пептидные рецепторы в ткани головного мозга крыс, включая неокортекс и гиппокамп, которые могут опосредовать противосудорожную активность габапентина и его производных. Механизм анальгезирующего действия габапентина при нейропатической боли связывают с его способностью изменять активность потенциал-зависимых кальциевых каналов (идентифицированы дополнительные субъединицы с высоким сродством к габапентину вольтаж-активированного кальциевого канала).

Фармакокинетика

Абсорбция — быстрая. Она происходит посредством активного транспорта при помощи большого нейтрального транспортера аминокислот (LAT1, SLC7A5) через аминокислоты L- лейцин и L-фенилаланин.Известно, что этим транспортером переносится очень мало лекарств (менее 10).Биодоступность не пропорциональна дозе: при увеличении дозы снижается и составляет при дозе 300 мг — 60 %, при 1600 мг — 30 %. Габапентин энакарбил транспортируется не с помощью LAT1, а с помощью монокарбоксилатного транспортера 1 (MCT1) и натрий-зависимого мультивитаминного транспортера (SMVT).

Абсолютная биодоступность — 60 % (капсулы). Пища, в том числе с большим содержанием жиров, не оказывает влияния на фармакокинетику. TCmax — 2-4 ч. Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Cmax — 4.02 мкг/мл при применении в дозе 300 мг каждые 8 ч и 5.50 мкг/мл — при дозе 400 мг. AUC соответственно — 24.8 и 33.3 мкг/мл/ч. Проходит через ГЭБ, однако, из-за его низкой липофильноститребуется активный транспорт. Поступает в грудное молоко.

Объем распределения — 57.7 л. У больных эпилепсией концентрации в спинномозговой жидкости составляют примерно 20 % от соответствующих Css препарата в плазме. Связь с белками плазмы — очень низкая (менее 1 %). Практически не метаболизируется, не индуцирует окислительные ферменты со смешанной функцией, участвующие в метаболизме лекарственного средства. И наоборот, габапентин энакарбил, действующий как пролекарство, должен пройти ферментативный гидролиз, чтобы стать активным.Это происходит при помощи неспецифических эстераз в кишечнике и в меньшей степени в печени.

Выводится почками. Выведение из плазмы имеет линейную зависимость. T_½ короткий — в среднем 5-7 ч, не зависит от дозы (при дозе 300 мг — 5.2 ч, при дозе 400 мг — 6.1 ч), поэтому габапентин должен приниматься 3-4 раза в день для поддерживания терапевтического уровня. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Удаляется при гемодиализе. Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек, T_1/2 при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — 52 ч. Фармакокинетика не меняется при повторном применении.

Показания к применению

Эпилепсия: парциальные судороги со вторичной генерализацией и без неё у взрослых и детей старше 12 лет (монотерапия); в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией и без неё у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше; Нейропатическая боль у взрослых в возрасте старше 18 лет.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

C осторожностью

Беременность, период лактации, почечная недостаточность.

Особые указания

В случае необходимости снижать дозу, отменять препарат или заменять его на альтернативное лекарственное средство следует постепенно, в течение минимум 1 нед. Резкое прекращение терапии противоэпилептическими лекарственными средствами у больных эпилепсией может спровоцировать эпилептический статус. Неэффективен для лечения абсансных эпилептических припадков. Во время беременности применяется только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода (возможно замедление роста плода при превышении терапевтической дозы 3600 мг в пересчете на мг/сутки). Выводится с грудным молоком. Влияние его на новорожденных, вскармливаемых грудью, неизвестно, поэтому применять у кормящих женщин следует только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск. Безопасность и эффективность назначения габапентина детям в возрасте до 3 лет в качестве дополнительной терапии эпилепсии и у детей в возрасте до 12 лет в качестве монотерапии не установлены. Безопасность и эффективность лечения невропатии у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. В случае появления у взрослых сонливости, атаксии, головокружения, повышенной утомляемости, тошноты и/или рвоты, прибавки массы тела, а у детей сонливости, гиперкинезии и враждебности следует прекратить лечение и проконсультироваться с врачом. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Возможно совместное применение с др. противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал), с пероральными контрацептивными (содержащими норэтиндрон и/или этинилэстрадиол); препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (снижают выведение габапентина почками). Антациды (содержащие Al³⁺ и Mg²⁺) снижают биодоступность габапентина примерно на 20 % (рекомендуется принимать через 2 ч после приема антацида). Миелотоксические лекарственные средства — усиление гематотоксичности (лейкопении).

При приеме опиоидного анальгетика - Морфина (60 мг) через 2 ч после приема габапентина (600 мг) увеличивал AUC(площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложных положительных классификаций ) габапентина на 44%.

Критика

В 1990-х годах представители компании Parke-Davis (ставшей впоследствии филиалом Pfizer) продвигали габапентин для применения его по широкому кругу неодобренных показаний: психические расстройства, мигрень, болевые синдромы и др. К тому времени габапентин был одобрен для применения лишь в США, и только как дополнительное средство второго ряда для назначения его пациентам с эпилепсией, у которых предшествующее лечение не позволяло добиться адекватного контроля над заболеванием.

В 2003 году продажи нейронтина (одно из торговых наименований габапентина) составили 2,7 миллиардов долларов, и около 90% продаж было офф-лейбл. В 2004 году американская фармацевтическая компания Pfizer, признав себя виновной в двух преступлениях, заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать обвинения в мошенническом рекламировании габапентина по неодобренным показаниям. Штраф был небольшим, и не являлся сдерживающим фактором для дальнейшего продвижения габапентина.

Компания Warner-Lambert, которая впоследствии была куплена Pfizer, платила врачам, чтобы те разрешали продавцам лекарств находиться в их кабинетах во время приёма пациентов и предлагать им габапентин для широкого спектра расстройств, в том числе биполярного аффективного расстройства, боли, мигрени, синдрома дефицита внимания, синдрома беспокойных ног, наркотической и алкогольной зависимости (абстинентного синдрома), хотя в действительности препарат был одобрен лишь для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии. В каталоге лекарств Drugdex были перечислены не менее 48 офф-лейбл показаний к применению габапентина, причём американская страховая компания Medicaid обязана была платить за данный препарат, если его назначали по одному из этих показаний.

Особенно часто незаконное продвижение препарата велось на заседаниях, предназначенных для обучения врачей. По утверждению врача-осведомителя, его обучали искажать научные данные, а на некоторых встречах, посвящённых габапентину, Warner-Lambert платила не только лекторам, но и слушателям, спонсируя их поездки на Гавайи, во Флориду, на Олимпийские игры 1996 года в Атланте. Один из врачей получил почти 308 000 долларов за рекламу габапентина на конференциях.

Warner-Lambert отслеживала врачей, назначавших габапентин в больших объёмах, и награждала их, делая докладчиками или консультантами, а также щедро одаривала за набор пациентов в исследования. Помимо этого, врачам платили за одалживание их имён для статей теневого авторства, в которых утверждалось, что габапентин эффективен даже при применении его по неодобренным показаниям.

Внутренние документы иллюстрируют, что компания искажала результаты исследований габапентина. Манипуляции включали выборочные статистические анализы, задержку публикации отрицательных данных и представление только положительных результатов, неправомерное исключение или включение пациентов в анализ, множество проплаченных публикаций искажённых результатов, выборочное цитирование и намеренное усложнение выводов, позволяющее представить отрицательные результаты как положительные. Смещение вводилось уже при разработке дизайна испытания — например, использовались высокие дозы препарата, что приводило к раскрытию ослепления и предвзятому представлению субъективных исходов. В действительности — согласно данным исследований, которые тщательно скрывались, — габапентин по многим показаниям, по которым его применяют офф-лейбл, является не более эффективным, чем плацебо.

Внутренний меморандум компании показал, что врачи, принимавшие участие в оплачиваемых компанией обедах, на которых обсуждались неодобренные показания к применению габапентина, выписали на 70% больше рецептов на него, чем те, кто не присутствовал на этих обедах. Компания также настаивала на том, чтобы врачи выписывали намного более высокие дозы габапентина, нежели те, что были одобрены. Это гарантировало более высокий доход и вместе с тем — повышенный риск побочных эффектов.

Компанией было проведено посевное испытание STEPS, не имевшее контрольной группы и ставившее перед собой сугубо маркетинговую задачу увеличить дозу габапентина и долю компании на рынке. В исследовании участвовало 772 врача, которые лечили лишь по четыре пациента каждый. Были наняты врачи с малым опытом либо даже вообще без опыта в клинических испытаниях. Торговые представители присутствовали в кабинетах врачей, собирали данные и выдвигали предложения, каких именно пациентов включать в исследование.

Ссылки

• Габапентин (Gabapentin): инструкция, применение и формула  (неопр.). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. Дата обращения: 24 октября 2013.