Хлорохин

Хлорохин
Химическое соединение
Брутто-формула	C18H26ClN3
CAS	54-05-7
PubChem	2719
DrugBank	00608
Состав
Классификация
АТХ	P01BA01
Способы введения
перорально
Другие названия
Делагил
Медиафайлы на Викискладе

Хлорохин — лекарственный препарат из группы производных 4-аминохинолина. Хлорохин — это лекарство, которое в основном используется для профилактики и лечения малярии в районах, где малярия остается чувствительной к ее воздействию. Определенные типы малярии, устойчивые штаммы и сложные случаи обычно требуют других или дополнительных лекарств. Тормозит синтез нуклеиновых кислот в клетках и обладает умеренным иммуносупрессивным, специфическим и неспецифическим противовоспалительным действием. Как противомалярийное средство, он действует против бесполой формы малярийного паразита на стадии его жизненного цикла в красных кровяных тельцах. Как это работает при ревматоидном артрите и красной волчанке, неясно. Хлорохин также иногда используется при амебиазе, развивающемся вне кишечника, ревматоидном артрите и красной волчанке. Хотя формально он не изучался при беременности, он кажется безопасным. Он также изучается для лечения COVID-19 с 2020 года. Его принимают внутрь.

Общие побочные эффекты включают проблемы с мышцами, потерю аппетита, диарею и кожную сыпь. Серьезные побочные эффекты включают проблемы со зрением, повреждение мышц, судороги и низкий уровень кровяных телец.

Применение в медицине

Показания

Индивидуальная профилактика и лечение всех видов малярии, внекишечного амёбиаза. Хроническая и подострая формы системной красной волчанки, ревматоидный артрит, фотодерматозы.

Малярия

Хлорохин использовался для лечения и профилактики малярии, вызванной Plasmodium vivax, P. ovale и P. malariae. Обычно он не используется против Plasmodium falciparum, поскольку к нему широко распространена резистентность.

Хлорохин широко использовался при массовом введении лекарств, что, возможно, способствовало возникновению и распространению устойчивости. Перед применением рекомендуется проверить, действует ли хлорохин в данном регионе. В регионах, где присутствует резистентность, вместо них можно использовать другие противомалярийные препараты, такие как мефлохин или атоваквон. Центры по контролю и профилактике заболеваний не рекомендуют лечить малярию одним хлорохином из-за более эффективных комбинаций.

Амебиаз

При лечении амебного абсцесса печени хлорохин может использоваться вместо или в дополнение к другим лекарствам в случае отсутствия улучшения с метронидазолом или другим нитроимидазолом в течение 5 дней или непереносимости метронидазола или нитроимидазола.

Ревматическая болезнь

Так как хлорохин мягко подавляет иммунную систему, он используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, но не показан для лечения красной волчанки.

Противопоказания

Ретинопатия, кератопатия, нарушения зрения, повышенная чувствительность к хлорохину.

Беременность и лактация

Применение хлорохина при беременности возможно лишь в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

С осторожностью применяют хлорохин при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нарушениях функции печени и/или почек, порфирии, псориазе, эпилепсии. При лечении необходимо систематическое проведение офтальмологических осмотров, общего анализа крови. В/в введение хлорохина следует проводить медленно, для того, чтобы избежать развития кардиотоксических эффектов. Хлорохин в форме таблеток включен в Перечень ЖНВЛС.

Режим дозирования

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента. Применяется по специальным схемам.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея. Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, психозы, судорожные припадки. При длительном применении возможны помутнение роговицы, поражения сетчатки, нарушение зрения. Дерматологические реакции: изменение цвета кожи и волос, дерматит, фотосенсибилизация. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, агранулоцитоз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: Основным побочным эффектом, о котором сообщалось, были нарушения проводимости, поражающие 85 % пациентов. Другие неспецифические неблагоприятные сердечные события включали гипертрофию желудочков (22 %), гипокинезию (9,4 %), сердечную недостаточность (26,8 %), легочную артериальную гипертензию (3,9 %) и клапанную дисфункцию (7,1 %). Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд.

Побочные эффекты включают помутнение зрения, тошноту, рвоту, спазмы в животе, головную боль, диарею, отек ног / лодыжек, одышку, бледность губ / ногтей / кожи, мышечную слабость, легкие синяки / кровотечения, слух и психические проблемы.

• Нежелательные / неконтролируемые движения (включая подергивание языка и лица)
• Глухота или шум в ушах.
• Тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе
• Головная боль.
• Психические изменения / изменения настроения (например, замешательство, изменения личности, необычные мысли / поведение, депрессия, галлюцинации)
• Признаки серьезной инфекции (например, высокая температура, сильный озноб, постоянная боль в горле)
• Кожный зуд, изменение цвета кожи, выпадение волос и кожная сыпь.
  • Зуд, вызванный хлорохином, очень распространен среди чернокожих африканцев (70 %), но гораздо реже у представителей других рас. Он увеличивается с возрастом и настолько серьезен, что не позволяет соблюдать медикаментозную терапию. Повышается при малярийной лихорадке; его тяжесть коррелирует с количеством паразитов малярии в крови. Некоторые данные указывают на то, что это имеет генетическую основу и связано с действием хлорохина на опиатные рецепторы в центре или на периферии.
• Неприятный металлический привкус, которого можно было избежать с помощью составов с «замаскированным вкусом и контролируемым высвобождением», таких как множественные эмульсии.
• Хлорохиновая ретинопатия
• Электрокардиографические изменения
  • Это проявляется либо в нарушениях проводимости (блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада), либо в кардиомиопатии — часто с гипертрофией, рестриктивной физиологией и застойной сердечной недостаточностью. Изменения могут быть необратимыми. Сообщалось только о двух случаях, когда потребовалась трансплантация сердца, что позволяет предположить, что этот конкретный риск очень низкий. Электронная микроскопия биопсии сердца показывает патогномоничные цитоплазматические тельца включения.
• Панцитопения, апластическая анемия, обратимый агранулоцитоз, низкий уровень тромбоцитов, нейтропения.

Беременность

Не было показано, что хлорохин оказывает вредное воздействие на плод при использовании в рекомендуемых дозах для профилактики малярии. Небольшое количество хлорохина выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Однако этот препарат можно смело назначать грудничкам, последствия не вредны. Исследования на мышах показывают, что радиоактивно меченый хлорохин быстро проходил через плаценту и накапливался в глазах плода, которые оставались присутствующими через пять месяцев после того, как лекарство было выведено из остального тела. Беременным или планирующим беременность женщинам по-прежнему не рекомендуется ездить в районы, подверженные риску малярии.

Пожилые люди

Недостаточно данных, чтобы определить, безопасно ли давать хлорохин людям в возрасте 65 лет и старше. Поскольку он выводится почками, следует тщательно контролировать токсичность у людей с нарушенной функцией почек.

Лекарственное взаимодействие

Хлорохин имеет ряд межлекарственных взаимодействий, которые могут иметь клиническое значение:

• Уровень ампициллина может быть снижен хлорохином;
• Антациды — могут снизить абсорбцию хлорохина;
• Циметидин — может подавлять метаболизм хлорохина; повышение уровня хлорохина в организме;
• Уровень циклоспорина может быть повышен хлорохином;
• Мефлохин — может увеличить риск судорог.

При одновременном применении хлорохина с дигоксином увеличивается концентрация дигоксина в плазме крови; с циметидином — наблюдается значительное снижение метаболизма и выведения хлорохина; с ампициллином — снижение его всасывания. При одновременном применении хлорохина с фенилбутазоном, препаратами золота, пеницилламином, цитостатиками, левамизолом повышается риск развития аплазии костного мозга и поражения кожи.

Передозировка

Хлорохин при передозировке имеет риск смерти около 20 %. Он быстро всасывается из кишечника с появлением симптомов обычно в течение часа. Симптомы передозировки могут включать сонливость, изменения зрения, судороги, остановку дыхания и проблемы с сердцем, такие как фибрилляция желудочков и низкое кровяное давление. Также может наблюдаться низкий уровень калия в крови.

В то время как обычная доза хлорохина, используемая для лечения, составляет 10 мг / кг, токсичность начинает проявляться при 20 мг / кг, а смерть может наступить при 30 мг / кг. У детей даже одна таблетка может вызвать проблемы.

Рекомендации по лечению включают раннюю механическую вентиляцию легких, кардиологический мониторинг и применение активированного угля. Могут потребоваться внутривенные жидкости и вазопрессоры, при этом адреналин является вазопрессором выбора. Приступы можно лечить бензодиазепинами. Может потребоваться внутривенное введение хлорида калия, однако это может привести к повышению уровня калия в крови позже, в ходе заболевания. Было обнаружено, что диализ бесполезен.

Фармакологическое действие

Вызывает гибель эритроцитарных форм некоторых видов плазмодиев. Активен в отношении Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, а также в отношении Entamoeba histolytica. Резистентность к хлорохину демонстрирует Plasmodium falciparum

В качестве иммуносупрессивного и противовоспалительного препарата эффективен при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, аутоиммунном гломерулонефрите, саркоидозе, склеродермии.

Фармакокинетика

После приёма внутрь хлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. После внутримышечного или подкожного введения также быстро всасывается из места инъекции. Распределяется в тканях организма. Накапливается в высоких концентрациях в почках, печени, легких, селезёнке, а также в меланинсодержащих клетках глаз и кожи. Метаболизируется в печени c образованием активных и неактивных метаболитов. Проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Очень медленно выводится с мочой из организма.

Механизм действия

Малярия

Считается, что лизосомотропный характер хлорохина во многом объясняет его противомалярийную активность; препарат концентрируется в кислой пищевой вакуоли паразита и нарушает жизненно важные процессы. Его лизосомотропные свойства также позволяют использовать его в экспериментах in vitro, касающихся заболеваний, связанных с внутриклеточными липидами, аутофагии и апоптоза.

Внутри красных кровяных телец малярийный паразит, который находится в стадии бесполого жизненного цикла, должен расщеплять гемоглобин, чтобы получить незаменимые аминокислоты, необходимые паразиту для создания собственного белка и для энергетического обмена. Пищеварение осуществляется в вакуоли паразитарной клетки.

Гемоглобин состоит из белковой единицы (переваривается паразитом) и гемовой единицы (не используется паразитом). Во время этого процесса паразит выделяет токсичную и растворимую молекулу гема. Фрагмент гема состоит из порфиринового кольца, называемого Fe (II) -протопорфирин IX (FP). Чтобы избежать разрушения этой молекулой, паразит биокристаллизует гем с образованием гемозоина, нетоксичной молекулы. Гемозоин собирается в пищеварительной вакуоли в виде нерастворимых кристаллов.

Хлорохин попадает в красные кровяные тельца путем простой диффузии, подавляя паразитические клетки и пищеварительную вакуоль. Затем хлорохин становится протонированным (до CQ2 +), поскольку пищеварительная вакуоль, как известно, является кислой (pH 4,7); тогда хлорохин не может уйти путем диффузии. Хлорохин блокирует молекулы гемозоина, чтобы предотвратить дальнейшую биокристаллизацию гема, что приводит к накоплению гема. Хлорохин связывается с гемом (или FP) с образованием комплекса FP-хлорохин; этот комплекс очень токсичен для клетки и нарушает функцию мембраны. Действие токсичного FP-хлорохина и FP приводит к лизису клеток и, в конечном итоге, к самоперевариванию клеток паразита. Поэтому паразиты, не образующие гемозоина, устойчивы к хлорохину.

Устойчивость против хлорохина

С момента первого документального подтверждения устойчивости P. falciparum к хлорохину в 1950-х годах устойчивые штаммы появились во всей Восточной и Западной Африке, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Эффективность хлорохина против P. falciparum снизилась по мере появления устойчивых штаммов паразита.

Устойчивые паразиты способны быстро удалить хлорохин из пищеварительной вакуоли с помощью трансмембранного насоса. Паразиты, устойчивые к хлорохину, выделяют хлорохин в 40 раз быстрее, чем паразиты, чувствительные к хлорохину; насос кодируется геном переносчика устойчивости к хлорохину P. falciparum (PfCRT). Естественная функция хлорохинового насоса заключается в транспортировке пептидов: мутации в насосе, которые позволяют ему откачивать хлорохин, ухудшают его функцию в качестве пептидного насоса и обходятся паразиту дорого, делая его менее пригодным.

Устойчивые паразиты также часто имеют мутацию в гене множественной лекарственной устойчивости P. falciparum, транспортера ABC (PfMDR1), хотя эти мутации считаются второстепенными по сравнению с PfCRT. Измененный белок-переносчик хлорохина, CG2, был связан с устойчивостью к хлорохину, но, по-видимому, задействованы и другие механизмы устойчивости.

Было обнаружено, что верапамил, блокатор каналов Ca2 +, восстанавливает как способность концентрировать хлорохин, так и чувствительность к этому препарату. Другими агентами, которые, как было показано, обращают вспять устойчивость к хлорохину при малярии, являются хлорфенирамин, гефитиниб, иматиниб, тариквидар и зосуквидар.

Противовирусное средство

Хлорохин обладает противовирусным действием против некоторых вирусов. Он увеличивает поздний эндосомальный и лизосомный pH, что приводит к нарушению высвобождения вируса из эндосомы или лизосомы — для высвобождения вируса требуется низкий pH. Поэтому вирус не может высвободить свой генетический материал в клетку и размножаться.

Хлорохин также, по-видимому, действует как ионофор цинка, который позволяет внеклеточному цинку проникать в клетку и ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу.

Другие

Хлорохин подавляет поглощение тиамина. Он действует конкретно на транспортер SLC19A3.

Против ревматоидного артрита он действует путем ингибирования пролиферации лимфоцитов, фосфолипазы A2, презентации антигена в дендритных клетках, высвобождения ферментов из лизосом, высвобождения активных форм кислорода из макрофагов и выработки IL-1.

История

В Перу коренные жители извлекали кору хинного дерева (Cinchona officinalis) и использовали экстракт для борьбы с ознобом и лихорадкой в ​​семнадцатом веке. В 1633 году это лечебное средство на травах было введено в Европу, где оно получило такое же применение, а также начало применяться против малярии. Хинолиновый противомалярийный препарат хинин был выделен из экстракта в 1820 году, и хлорохин является его аналогом.

Хлорохин был открыт в 1934 году Хансом Андерсагом и его сотрудниками из лабораторий Bayer, которые назвали его Ресочином. Его игнорировали в течение десяти лет, потому что считали слишком токсичным для использования человеком. Вместо этого DAK использовал аналог хлорохина 3-метилхлорохин, известный как сонтохин. После прибытия союзных войск в Тунис, Sontochin попал в руки американцев, которые отправили материал обратно в Соединенные Штаты для анализа, что привело к возобновлению интереса к хлорохину. Клинические испытания по разработке противомалярийного препарата, спонсируемые правительством США, недвусмысленно показали, что хлорохин имеет значительную терапевтическую ценность как противомалярийный препарат. Он был внедрен в клиническую практику в 1947 году для профилактики малярии.

Другие животные

Хлорохин в различных химических формах используется для лечения и контроля поверхностного роста анемонов и водорослей, а также многих инфекций простейшими в аквариумах, например паразит рыб Amyloodinium ocellatum.

В опытах на мышах было продемонстрировано что ежедневное лечение хлорохином увеличивало среднюю продолжительность жизни на 11,4% и максимальную продолжительность жизни самцов мышей на 11,8%, а у пожилых самцов крыс введение перорально начиная с 24 месяцев низкой дозы хлорохина дважды в неделю на протяжении 5 месяцев увеличивало максимальную продолжительность жизни на 13%, снижая синтез провоспалительных факторов.

Хлорохин и COVID-19

Имеются ограниченные данные об использовании хлорохина у людей с COVID-19.

Хлорохин был одобрен органами здравоохранения Китая, Южной Кореи и Италии для экспериментального лечения COVID-19. Эти агентства отметили противопоказания для людей с сердечными заболеваниями или диабетом. Однако использование хлорохина рекомендуется только в рамках утвержденного исследования или в соответствии с деталями, указанными в «Мониторинге экстренного использования незарегистрированных вмешательств». 1 апреля 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило руководство, согласно которому хлорохин и гидроксихлорохин следует использовать только в клинических испытаниях или программах экстренного использования. 29 мая 2020 года EMA заявило, что пациенты, уже принимающие хлорохин при несвязанных состояниях, должны продолжать делать это, всегда под наблюдением своего врача.

Эксперты в области здравоохранения предостерегли от неправильного использования нефармацевтических версий хлорохинфосфата после того, как 24 марта муж и жена приняли противопаразитарное средство для аквариумов, содержащее хлорохинфосфат, с намерением сделать его профилактикой от COVID-19. Один из них скончался, другой был госпитализирован. У хлорохина относительно узкий терапевтический индекс, и он может быть токсичным при уровнях, не намного превышающих уровни, используемые для лечения, что повышает риск непреднамеренной передозировки. 27 марта 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило руководство «не использовать хлорохинфосфат, предназначенный для рыб, в качестве лечения COVID-19 у людей».

FDA предостерегло от использования препарата вне больницы или клинических испытаний после рассмотрения побочных эффектов, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и летальные исходы. 28 марта 2020 года FDA разрешило использование гидроксихлорохина и хлорохина в соответствии с разрешением на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA). Лечение не было одобрено FDA. Экспериментальное лечение разрешено только для экстренного использования для людей, которые госпитализированы, но не могут пройти лечение в клинических испытаниях. В ожидании дефицита продуктов FDA выпустило руководство по хлорохинфосфату и гидроксихлорохина сульфату для производителей лекарств-генериков. 15 июня 2020 года FDA отозвало разрешение на экстренное использование хлорохина и гидроксихлорохина.

В исследовании хлорохина у 81 человека, госпитализированного до подтверждения COVID-19, сравнивали высокие дозы хлорохина и низкие дозы хлорохина. Людей также лечили цефтриаксоном и азитромицином. К шестому дню лечения семь человек в группе высокой дозы и четыре человека в группе низкой дозы умерли, что привело к немедленному завершению испытания.

29 мая 2020 года EMA выпустило заявление об общественном здравоохранении, в котором медицинским работникам было рекомендовано внимательно следить за людьми с COVID-19, получающими хлорохин. Он также опубликовал список источников наблюдательных исследований хлорохина и гидроксихлорохина у людей с COVID-19.

4 июня 2020 года был отозван крупный международный анализ, в котором четко указано, что не было обнаружено клинической пользы при введении хлорохина, гидроксихлорохина, отдельно или в сочетании с макролидом, и, напротив, повысился процент побочных эффектов высокого риска, в первую очередь сердечных дисритмии.

15 июня 2020 года FDA обновило информационные бюллетени для разрешения на экстренное использование ремдесивира, чтобы предупредить, что использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира.

В настоящее время проводится крупное международное клиническое исследование "Солидарность", организованное и проводимое ВОЗ. 23 мая 2020 года руководство "Солидарности" решило временно приостановить прием гидроксихлорохина из соображений безопасности.

Ссылки

• Хлорохин (Chloroquine): инструкция, применение и формула // Справочник лекарств РЛС
• Rowena E. Martin, Rosa V. Marchetti, Anna I. Cowan, Susan M. Howitt, Stefan Bröer, Kiaran Kirk. Возбудитель малярии приобрел устойчивость к хлорохину благодаря мутации в транспортном белке  (неопр.). «Элементы» (28 сентября 2009). Дата обращения: 28 сентября 2009. Архивировано 25 августа 2011 года.
• https://www.researchgate.net/publication/325521010_Cardiac_Complications_Attributed_to_Chloroquine_and_Hydroxychloroquine_A_Systematic_Review_of_the_Literature