Триметазидин

Триметазидин
Trimetazidine
Химическое соединение
ИЮПАК	1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида)
Брутто-формула	C14H22N2O3
Молярная масса	266,336 г/моль
CAS	5011-34-7
PubChem	21109
DrugBank	09069
Состав
Классификация
АТХ	C01EB15
Фармакокинетика
Биодоступн.	Полностью всасывается примерно за 5 часов, стабильная концентрация достигается за 60 часов
Экскреция	Преимущественно с мочой, в неизменном виде
Лекарственные формы
Капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия, таблетки с модифицированным высвобождением
Другие названия
Ангиозил ретард, Антистен МВ, Депренорм, Карметадин, Кардитрим, Медарум, Метагард, Предизин, Предуктал ОД (оригинальный препарат), Римекор, Тридукард, Тридуктан, Тримектал, Тримет, Триметазид, Зидметин-Сандоз

Триметазиди́н (МНН триметазиди́на диги́дрохлори́д) — антиангинальный препарат, нормализующий энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии. Поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов. Применяют для профилактики приступов стенокардии при ишемической болезни сердца, а также при болезни Меньера, шуме в ушах и головокружениях, вызванных нарушениями мозгового кровообращения.

Препарат использовался в начале 2000х годов в сборных России и Китая, по этой причине был заблокирован WADA без научных доказательств, что данный препарат имеет какие-либо функции допинга в части улучшения тренировочного процесса или улучшения каких либо физиологических характеристик спортсменов во время выступлений. Логика блокировки WADA исходила из того, что препарат часто встречается в крови российских и китайских спортсменов, поэтому хотя действие препарата не до конца изучено, но имеет потенциал допинга. Большинство российских и западных кардиологов и фармацевтов считают триметазидин не только бесполезным, но даже вредным для улучшения характеристик спортсменов. Наблюдаемые «положительные» эффекты эксперты относят к эффекту «плацебо», то есть психологической уверенности спортсмена, что прием триметазидина дал ему «сверхспособности». Несмотря на то, что блокировка препарата WADA была прямо направлена против сборных России и Китая, но жертвой антидопингового преследования стала американская чемпионка мира по плаванию Madisyn Cox из-за загрязнения обычных витаминов триметазидином на фармакологическом производстве.

История

Триметазидин был впервые одобрен в качестве сердечно-сосудистого препарата в Европе в 1965 году.

В 2007 году Формулярным комитетом РАМН препарат был отнесён к препаратам с недоказанной эффективностью.

В 2013 году, препарат внесён в рекомендации Европейского общества кардиологов ESC по лечению стабильной ишемической болезни сердца. 2-я линия терапии (IIb B). Антиангинальная и антиишемическая эффективность.

C 2014 года Всемирное антидопинговое агентство включило триметазидин в список запрещённых препаратов для профессиональных спортсменов и объявило его допингом. Триметазидин в низкой концентрации был обнаружен в пробе российской бобслеистки Надежды Сергеевой на XXIII Зимних Олимпийских играх в Пхёнчхане. В результате спортсменка была дисквалифицирована, а её результат на Играх аннулирован.

C 2014 года, триметазидин признан допингом в спортивной деятельности

В 2015 году проведён консенсус экспертов, на котором было признано, что триметазидин — это препарат, прямо влияющий на синтез АТФ при ишемии.

В 2016 году препарат был внесён в рекомендации Европейского общества кардиологов ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. Уровень рекомендации IIb A. В комбинации с бета-блокатором у пациентов с СН-нФВ может понизить функциональный класс СН по NYHA, увеличить продолжительность физической активности пациента, а также улучшить функцию ЛЖ.

Фармакологическое действие

Оказывает антиангинальное, коронародилатирующее, антигипоксическое и гипотензивное действие. Непосредственно влияя на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию. Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и фосфокреатинина. В условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению Ca²⁺ и Na⁺ в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточную концентрацию K⁺. Уменьшает внутриклеточный ацидоз и концентрацию фосфатов, обусловленных ишемией миокарда и реперфузией. Препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход КФК из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда. При стенокардии сокращает частоту приступов (уменьшается потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады артериального давления. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки.

Лечение пожилых людей триметазидином в дозе 35 мг перорально с едой два раза в день в течение 3 месяцев приводило к повышению силы рукопожатия кисти на 24,4 %.

Фармакокинетика

Быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность — 90 %. TCmax — 2 ч. Cmax (после однократного перорального приёма 20 мг триметазидина) — около 55 нг/мл. Объём распределения — 4,8 л/кг. Легко проходит через гистогематические барьеры. Связь с белками плазмы — 16 %. T1/2 — 4,5-5 ч. Выводится почками (около 60 % — в неизменённом виде).

Показания

Длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

Применение триметазидина в качестве допинга

Триметазидин стал широко известен в России как допинговое вещество в ходе допингового скандала вокруг Камилы Валиевой

Консенсус экспертов в пользу бесполезности триметазидина как допинга

Триметазидин декларируется как метаболик, улучшающий кровообращение и выносливость спортсменов, что возможно позволяет им выполнять больший объём тренировок. С такой мотивацией препарат был запрещён WADA в 2014 году. Также, преследуется использование препарата до соревнований, так как препарат не улучшает состояние организма во время соревнований, а повышает эффективность тренировочного процесса. Клинический фармаколог и специалист по токсикологии Александр Эдигер отметил, что триметазидин не может быть сопутствующим веществом к другим препаратам и не содержится в лекарственных средствах для подростков, поэтому неумышленное использование вещества маловероятно. В то же время эксперт считает сомнительным эффективность триметазидина как допинга, но не исключает «креатива некоего доктора» (имеется в виду Филипп Шветский) над спортсменом для улучшения его показателей.

American Journal of Therapeutics в своем обзоре с анализом клинической практики и результатов биологических экспериментов пришел выводу: «В отличие от настоящих сердечных лекарств, триметазидин никак не влияет на коронарный кровоток, сократимость сердечной мышцы, кровяное давление или частоту сердечных сокращений. Он не обладает заметными инотропными или сосудорасширяющими свойствами в покое или во время физических упражнений. Поэтому триметазидин может рассматриваться только как дополнение к другому настоящему кардиостимулирующему средству, но не имеет собственной эффективности в одиночку»

Несмотря на спорный характер эффективности триметазидина в качестве «бустера» тренировочного процесса, как допинг данное вещество широко применялось в спорте. Наиболее известным случаем является дисквалификация многократного олимпийского чемпиона и пловца Сунь Ян. WADA несколько раз пересматривало классификацию триметазидина, поскольку принцип его использования для допинга был не очевиден. Последняя реклассификация была сделана в 2015 году, в результате которой вещество было перенесено в классификатор S4.5.c и рассматривается как «модулятор кардиометаболизма», то есть стимулятор повышения эффективности работы сердца под тренировочной нагрузкой. Судебный эксперт и доктор медицины Клаас Фабер, рассматривая дела CAS по триметазидину, указывает на опасный процедурный момент, что для данного вещества не установлено понятие допустимой концентрации, что позволяет WADA манипулировать допинговыми разбирательствами. В частности, эксперт считает сомнительной доказательную базу против Сунь Ян, так как в обнаруженных концентрациях допинг вряд ли мог оказывать существенное влияние на его результаты. Совпадение дела Сунь Ян с делом Валиевой состоит не только в маленькой выявленной дозе, но и в том, что лаборатория WADA в нарушение Кодекса WADA также нарушила 20 дневный предельный срок сообщения результатов теста, что усложнило замены китайской сборной на соревнованиях.

Западные эксперты в целом считают, что триметазидин имеет нулевую эффективность, выступая в качестве допинга, а также может нанести вред. В частности эксперт по сердечно-сосудистым заболеваниям доктор Бенджамин Левин в интервью New York Times отметил, что если кто и давал Валиевой триметазидин, думая улучшить её показатели, то он заблуждался и скорее нанёс вред её здоровью. Логика запрета триметазидина WADA на деле совпадала с логикой запрета мельдония. По пробам было очевидно, что препарат широко используется спортсменами восточной Европы и Китая, но чёткого понимания у антидопинговых экспертов технологии его применения как допинга не было. Тем не менее, именно широкое применение препарата в России и Китае послужило причиной его запрета, а не его доказанное влияние на улучшение характеристик спортсмена. Опрошенный Washington Post директор сердечно-сосудистого отделения Массачусетской больницы Аарон Бэггиш придерживается сходного мнения с Бенджамином Левиным, но добавил, что даже если рассматривать возможные в теории улучшения работы сердца от триметазидина, то они в теории возможны для взрослого человека, для здорового же подростка со здоровым сердцем это бессмысленно даже в теории.

Триметазидин как плацебо с психологическим эффектом

Врач спортивной медицины НФЛ и НБА Робби Сикка отметил, что возможно Валиеву просто обманули тренеры, ложно ей сообщив, что триметазидин работает в качестве допинга. Робби Сикка отметил, что тренеры часто лгут спортсменам об эффективности допинга для создания нужного им не физиологического, а психологического эффекта. Принятие допинга часто имеет сильный эффект «плацебо» и создаёт уверенность у спортсмена, что у него есть от допинга «сверхспособности», в том числе это могло сказываться на уверенности Валиевой в прыжках.

Мнения в пользу возможной работы триметазидина как допинга с побочным эффектом в виде отравления

Подтверждением факта, что не имеется научных работ и даже известных экспертов подтверждающих способность работать триметазидина как допинг является обзор мнений экспертов «Радио Свобода». Американские журналисты всеми силами хотели найти источники в пользу доказательств, что триметазидин может работать как допинг. Однако в своем обзоре журналисты честно привели мнение опрошенных экспертов как Антон Родионов, врача-кардиолога, кандидата медицинских наук, который указал на полную бесполезность триметазидина и как лекарства и как допинга. Единственное свидетельство в пользу допингового потенциала американские журналисты нашли в виде поста в Facebook от Владимира Векслера, которого представили как эксперта в кардиологии из университета Париж-юг. Владимир Векселер выразил мнение, что триметазидин может влиять на синтез АТФ и так снижать кислородное голодание организма под физическими нагрузками. Специалист также верит, что аналогичным образом работает мельдоний, хотя большинство экспертов считают, что это мнение и для такой функции мельдония нет научных доказательств в виде экспериментов. Владимир Векслер хотя и придерживается точки зрения потенциала триметазидина как «кислородного допинга», но отмечает, что это достигается за счет гиперокисления глюкозы в ущерб распаду жирных кислот, что в результате приводит к жировой интоксикации (lipotoxicity). По мнению Векслера это приводит к тому, что небольшой эффект допинга от триметазидина работает во время интенсивных тренировок только в их начале, но потом триметазидин начинает работать как ядовитое вещество, а не как допинг. Это может только нанести вред здоровью спортсмена

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Побочные эффекты

Аллергические реакции (кожный зуд), редко — слабые диспепсические явления (тошнота, рвота, гастралгия).

Консенсус экспертов

В 2015 году проведён консенсус экспертов о роли и месте триметазидина в терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца. Было определено, что в основе электрофизиологических, функциональных и клинических изменений при ишемии миокарда лежит снижение синтеза АТФ. Таким образом, базовую роль в предупреждении и уменьшении выраженности ишемии миокарда должно занимать лечебное воздействие, направленное на предотвращение нарушения энергетического обмена в кардиомиоцитах. Препаратом, прямо влияющим на синтез АТФ при ишемии, является триметазидин.

Ссылки

• Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 — Триметазидин в Европейских рекомендациях
• Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 — Триметазидин в Европейских рекомендациях
• Консенсус экспертов о роли и месте миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца. — Аронов Д. М. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2015;14 (4):256-260  (недоступная ссылка)
• Инструкция по применению — Описание препарата в справочнике Видал