В разработке лекарств доклиническая разработка, также называемая доклиническими исследованиями или неклиническими исследованиями, представляет собой этап исследований, начинающийся до инициации клинических исследований (испытаний на людях), и в ходе которого собираются важные данные о принципиальной возможности применения людьми и безопасности лекарства, на лабораторных животных, в условиях in vitro или in silico.
Основными целями доклинических исследований являются определение начальной безопасной дозы для первого исследования на людях и оценка потенциальной токсичности продукта, которые обычно включают новые медицинские изделия, рецептурные лекарства и in-vitro диагностикумы.
Компании используют стилизованную статистику, чтобы проиллюстрировать риски в доклинических исследованиях, например что в среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые попадают на стадию доклинической разработки, становится одобренным лекарством.
Виды доклинических исследований
Каждый класс продукта может подвергаться различным видам доклинических исследований. Например, лекарства могут подвергаться фармакодинамическим (что лекарство делает с организмом) (ФД), фармакокинетическим (что организм делает с лекарством) (ФК), ADME или токсикологическим испытаниям. Эти данные позволяют исследователям аллометрически оценить безопасную начальную дозу лекарства для клинических исследований, впервые проводимых на людях. Медицинские изделия, не совпрождающиеся лекарством, не будут требовать выполнения этих дополнительных задач и могут непосредственно подвергнаться испытаниям в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP) для установления безопасности изделия и его компонентов. Некоторые медицинские изделиях также будут подвергаться испытаниям на биосовместимость, которые помогают показать, является ли отдельный компонент изделия или все его компоненты устойчивыми в живой модели. Большинство доклинических исследований безопасности должны соответствовать руководствам по GLP, чтобы быть приемлемыми для предоставления регуляторным органам, таким как Администрация по продуктам питания и лекарствам США.
Обычно проводятся испытания в условиях как in vitro, так и in vivo. Токсикологические исследования лекарства включают определение органов-мишеней токсичности и установление каких-либо долгосрочных канцерогенных эффектов или другого токсического действия, вызывающего нарушения здоровья.
Испытания на животных
Информация, собранная в результате этих исследований, жизненно важна для того, чтобы можно было начать безопасное тестирование на людях. Как правило, в исследованиях по разработке лекарств, проводимых на животных, участвуют два вида. Наиболее часто используемые модели — мышиные и собачьи, хотя также используются домашние и свиные.
Выбор вида
Выбор вида основан на том, какой из них даст наилучшую корреляцию с испытаниями на людях. Различия в кишечнике, активности ферментов, системе кровообращения или другие соображения делают определённые модели более подходящими в зависимости от лекарственной формы, места действия или вредных метаболитов. Например, собаки могут не подходить для твердых пероральных лекарственных форм, поскольку характерный для плотоядных кишечник недостаточно развит по сравнению с кишечником всеядных животных, а скорость опорожнения желудка повышена. Кроме того, грызуны не могут служить образцами для применения антибиотических препаратов, поскольку возникающее в результате изменение их кишечной флоры вызывает значительные побочные эффекты. В зависимости от функциональных групп лекарственного средства, оно может метаболизироваться сходными или различными способами у разных видов, что повлияет как на эффективность, так и на токсикологию.
Исследования медицинского оборудования также используют эту базовую предпосылку. Большинство исследований проводится на более крупных видах, таких как собаки, свиньи и овцы, что позволяет проводить тестирование на модели того же размера, что и у человека. Кроме того, некоторые виды используются из-за сходства в физиологии конкретных органов или систем органов (свиньи для дерматологических исследований и коронарных стентов; козы для исследований имплантатов молочной железы; собаки для исследований желудка и рака и т. д.).
Важно отметить, что нормативные рекомендации FDA, EMA и других аналогичных международных и региональных органов власти обычно требуют тестирования безопасности по крайней мере на двух видах млекопитающих, включая один вид, не относящийся к грызунам, до получения разрешения на испытания на людях.
Этические проблемы
Тестирование на животных в фармацевтической промышленности, основанной на научных исследованиях, в последние годы было сокращено как по этическим, так и по финансовым соображениям. Однако большинство исследований по-прежнему будут включать тестирование на животных на предмет сходства анатомии и физиологии, что требуется для разработки разнообразных продуктов.
Дозы, не оказывающие явного действия
При помощи доклинических испытаний устанавливается [доза, не оказывающая явного нежелательного действия] (NOAEL), лекарства, которая используется для расчета начальной дозы в клинических исследованиях фазы 1 (исследования, впервые проводимые на людях). Расчет обычно происходит путем определения дозы на единицу массы пациента. Обычно дополнительно применяется коэффициент неопределенности, равный 1/100, или «запас безопасности», который позволяет учесть межвидовые (1/10) и межиндивидуальные (1/10) различия в реакции на дозу.
См. также
Ссылки
- emka TECHNOLOGIES Сбор и анализ физиологических данных для доклинических исследований