Болезнь Ниманна — Пика, тип C

Болезнь Ниманна — Пика, тип C — одна из трёх форм болезни Ниманна — Пика, вызываемая мутациями генов NPC1 и NPC2. Около 95 % случаев приходятся на мутации NPC1 (подтип C1), около 5 % — на мутации NPC2 (подтип C2). Клинические проявления заболевания схожи, потому что продукты обоих генов участвуют в выводе липидов, в частности, холестерина, из эндосом и лизосом.

История

Впервые заболевание было описано в конце 1920-х годов немецким врачом Альбертом Ниманном, который описал клинические проявления, и Людвигом Пиком, который описал патоморфологические признаки болезни. В 1958 году Крокер и Фербер выделили 4 клинические формы болезни, а в 1966 году Брэди с соавторами описали отсутствие ферментного дефекта при типе С и Д. В 1994 году была установлена генетическая самостоятельность болезни Ниманна-Пика типа С.

Эпидемиология

Заболеваемость оценивается между 0,66 и 0,83 на 100 000 живых новорождённых в период с 1988 по 2002 года. Реальная распространённость болезни Ниманна-Пика типа С, вероятней всего, недооценивается из-за полиморфизма проявлений и сложности диагностики.

Этиология и патогенез

Болезнь Ниманна-Пика типа С является рецессивным наследственным заболеванием. В результате мутаций нарушается внутрилизосомный транспорт липидов и эстерификация холестерина, в связи с чем происходит внутриклеточное накопление липидов и нарушение обмена гликосфинголипидов в различных органах и тканях.

В печени и селезёнке происходит накопление неэстерифицированного холестерина и сфингомиелина, фосфатов, гликолипидов, свободного сфингозина и сфинганина. В головном мозге преимущественно накапливаются гликосфинголипиды, особенно GM2 и GM3. В результате накопления этих веществ в клетке, происходит её увеличение и гибель, что и обуславливает клиническую картину.

Классификация

В зависимости от возраста начала заболевания, различают несколько форм:

• неонатальная (манифестация до 3 месяцев);
• рання младенческая (от 3 месяцев до 2 лет);
• поздняя младенческая (от 2 до 6 лет);
• юношеская (от 6 до 15 лет);
• взрослая форма (старше 15 лет).

Клиническая картина

Клинические проявления заболевания значительно варьируются и зависят от возраста манифестации. В классическом случае ребёнок развивается нормально на протяжении первого-второго годов жизни, и лишь на третий-четвёртый годы проявляются симптомы, сначала неврологические — атаксия, большие эпилептические припадки, утрата приобретённых речевых навыков.

Описаны также более поздние формы заболевания, в том числе с медленным развитием, в редких случаях дебютирующие психозами и другими патологиями психики, приводящими порой к ошибкам диагностики. Однако поздние, «взрослые» формы редки, всего в литературе описано несколько десятков случаев.

Висцеральные проявления болезни Ниманна-Пика типа С:

• изолированная необъяснимая спленомегалия с или без гепатомегалии наблюдается у большинства пациентов, выраженность колеблется от незначительной до более выраженной (что характерно при манифестации в раннем возрасте). Отсутствие спленомегалии не является поводом для исключения диагноза болезни Ниманна-Пика типа С из предполагаемых;
• затяжная холестатическая желтуха новорождённых; наличие такой желтухи в анамнезе является веским прогностическим параметром;
• водянка плода или асцит плода;
• поражения лёгких обычно наблюдается при тяжёлых формах, на спиральной компьютерной томографии обнаруживаются признаки интерстициального поражения ткани лёгких.

Неврологические проявления болезни Ниманна-Пика типа С:

• вертикальный надъядерный паралич взора, при котором характерно замедление саккадических движений глаз в вертикальной плоскости в результате поражения надъядерных структур головного мозга. В сочетании со спленомегалией, атаксией и психозом является важным прогностическим признаком. На поздней стадии заболевания возможно присоединение горизонтального паралича взора из-за прогрессирующего поражения нейронов ретикулярной формации парамедиальной области моста;
• атаксия характеризуется медленным прогрессированием, обычно развивается после дистонии, но при младенческих формах может предшествовать ей. При сочетании атаксии с дистрофическим поражением в руках и лице, увеличивается его прогностическая значимость;
• геластическая каталепсия — неожиданная утрата мышечного тонуса, которая приводит к падениям. Она не сопровождается потерей сознания и может варьироваться от кивков головы до полного падения, дебютирует обычно с 2 лет и может провоцироваться эмоциональными воздействиями;
• дистония — как правило встречается в сочетании с атаксией, но может встречаться и изолировано. Характерна для взрослых и подростковых форм, реже для младенческих;
• дизартрия/дисфагия — при дизартрии наблюдается замедление и прерывистость речи, при дисфагии затруднение глотания. Дисфагия достаточно часто встречается при болезни Ниманна-Пика типа С, развивается на ранних стадиях, а на поздних может привести к развитию аспирационной пневмонии и смерти;
• задержка психомотороного развития является дополнительным прогностическим признаком, проявляется задержкой формирования психомоторных навыков (ходьбы, удержание головы, слежение взглядом). При сочетании со спленомегалией без гепатомегалии является специфичным симптомом болезни Ниманна-Пика типа С;
• судороги как парциальные, так и генерализованные, миоклонические и тонико-клонические;
• нейросенсорная тугоухость встречается у 20% больных.

Психиатрические проявления:

• снижение когнитивных функций имеет прогрессирующий характер и является специфичным для болезни Ниманна-Пика типа С, особенно в сочетании с вертикальным надъядерным параличом взора;
• психоз характеризуется галлюцинациями, бредом и нарушением мыслительного процесса, является умеренным прогностическим признаком.

Диагностика

Существует несколько шкал по оценке вероятности болезни Ниманна-Пика типа С, но наиболее предпочтительным методом является ДНК-диагностика. В некоторых странах основным методом является нагрузочный тест с филипином. Дополнительными биохимическими маркёрами могут быть: снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови, повышение активности маркёрного фермента лизосом — хитотриозидазы в плазме крови. Для первичного скрининга используется тест на Окситерол/Триол, окситерол является продуктом метаболизма холестерина, в связи с этим повышается в плазме крови у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Лечение

Применяется субстрат-редуцирующая терапия — миглустат, которая обратимо ингибирует синтез глюкоцерамидсинтазы — первого фермента, участвующего в синтезе гликосфинголипидов.

В качестве симптоматической терапии применяются антиэпилептические препараты, трициклические антидепрессанты, препараты для коррекции нарушений сна и другие препараты в зависимости от имеющихся клинических проявлений.

Ссылки

Сайт, посвящённый болезни Ниманна-Пика типа С (рус.)