Барбитураты (лат. barbiturate) — группа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты, оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. В зависимости от дозы их эффект может варьироваться от состояния лёгкого успокоения до наркоза.
Ранее барбитураты широко назначались врачами в качестве успокаивающих и снотворных средств. В настоящее время сфера их применения существенно ограничена, по двум причинам:
- Узкая терапевтическая широта, которая может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов.
- При длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.
История
Многие успокоительные препараты, включая хлороформ, хлоралгидрат и паральдегид, были введены в медицину в двадцатом веке. Барбитуровая кислота, производными которой являются барбитураты, была открыта немецким химиком Адольфом фон Байером в Мюнхене 4 декабря 1864 года, в праздник святой Варвары (отсюда, как предполагается, происходит название этих препаратов: ураты Барбары — барбитураты). Другие источники гласят, что Байер был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в её честь.
Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название «веронал». Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного средства. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х годов, но заметно снизилось в последующие годы. Взлёт и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в двадцатом веке, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу более безопасных бензодиазепинов.
Длительное время проблема зависимости от барбитуратов не признавалась, а утверждения врачей, заявлявших о ней, игнорировались. Так, в 1930-е годы, когда открыто признавалась проблема хронической интоксикации бромидами — препаратами, как и барбитураты, очень широко использовавшимися для достижения седативного эффекта, — зависимость от барбитуратов замалчивалась. Лишь впоследствии было признано, что люди, долгое время принимающие барбитураты, не могут отказаться от них не потому, что психически больны, а потому, что не могут без страданий прекратить приём.
Номенклатура и синтез
Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время в продаже остались около десяти.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб-, при этом часто используется суффикс -ал.
| Название | R1 | R2 | 2 |
|---|---|---|---|
| Барбитуровая кислота | -H | -H | O |
| Аллобарбитал | -CH2-CH=CH2 | -CH2-CH=CH2 | O |
| Амобарбитал | -C2H5 | -(CH2)2-CH(CH3)2 | O |
| Барбитал | -C2H5 | -C2H5 | O |
| Бутабарбитал | -C2H5 | -CH(CH3)-C2H5 | O |
| Буталбитал | -CH2-CH=CH2 | -CH2-CH(CH3)2 | O |
| Циклобарбитал | -C2H5 | -C6H9 (Циклогексенил-1) | O |
| Гептабарбитал | -C2H5 | -C7H11 (Циклогептенил-1) | O |
| Пентобарбитал | -C2H5 | -CH(CH3)-C3H7 | O |
| Фенобарбитал | -C2H5 | -C6H5 (Phenyl) | O |
| Секобарбитал | -CH2-CH=CH2 | -CH(CH3)-C3H7 | O |
| Тиалбарбитал | -CH2-CH=CH2 | -C6H9 (Циклогексенил-1) | S |
| Тиобарбитал | -C2H5 | -C2H5 | S |
| Тиопентал | -C2H5 | -CH(CH3)-C3H7 | S |
| Винилбитал | -CH=CH2 | -CH(CH3)-C3H7 | O |
Стандартный метод синтеза барбитуратов — реакция конденсации мочевины с эфирами диалкилмалоновых кислот, которая проводится при кипячении с обратным холодильником смеси реагентов в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия. Выходы при этом достигают 85—90 %:
Аналогично протекает реакция эфиров диалкилмалоновых кислот и с тиомочевиной, при этом образуются тиобарбитураты. Исходные диалкилмалоновые эфиры синтезируются последовательным алкилированием диэтилмалонового эфира.
Барбитураты также могут быть синтезированы конденсацией диалкилциануксусных эфиров с дициандиамидом (N-циангуанидином), при этом образуются 3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитураты, которые затем нагревают с водным раствором серной кислоты, в результате чего иминогруппы и нитрильная группа гидролизуются и образовавшийся 3-карбокси-5,5-диалкил-2,4-барбитурат декарбоксилируется с образованием соответствующего барбитурата. Эта конденсация идёт в мягких условиях (~10 °C) в метаноле, в котором растворимость дициандиамида выше, чем в этаноле.
Физиологические эффекты барбитуратов
Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они всё же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например, пентобарбитал и секобарбитал являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал — препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — длительного действия (восемь — десять часов).
Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы. В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза. Ветеринарные врачи используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии.
В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургический наркоз.
Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Сильное негативное влияние барбитуратов на когнитивные функции (в особенности у детей) и другие негативные эффекты ограничивают их применение и в психиатрии, и в эпилептологии. К особенно тяжёлым нарушениям когнитивных функций может приводить комбинированная терапия, включающая в себя вальпроаты и барбитураты.
К побочным действиям барбитуратов относятся дискинезия, дизартрия, нистагм, седативный эффект, агрессия, аутоагрессия, депрессия, СДВГ (у 20—40% детей), раздражительность, лабильность настроения, нарушение сна, оппозиционное поведение, снижение либидо, импотенция, отказ от врачебных назначений, психозы. Поведенческие нарушения при приёме барбитуратов встречаются в 20—40% случаев, а у детей с задержкой развития — до 60%. Барбитураты относятся к препаратам с высоким риском развития депрессии (>10% случаев), они повышают риск суицида у пациентов с эпилепсией. Эти препараты могут вызывать тяжёлую депрессию, в частности у детей (до 40% случаев).
Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму, являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия, использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют М-холиноблокаторы. В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают кардиодепрессивный эффект: замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.
Барбитураты, подобно бензодиазепинам, взаимодействуют с барбитурат-бензодиазепиновым рецептором, нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК, что приводит к открытию калиевых и хлорных каналов и снижению возбудимости нервной системы. Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется, что клинически выражается следующими эффектами:
- Седативным
- Снотворным
- Наркотическим
- Противосудорожным
- Анксиолитическим
- Мышечно-расслабляющим
- Амнестическим
К реакциям идиосинкразии, возникающим при приёме барбитуратов, относятся аллергодерматит, синдром Стивенса — Джонсона, сывороточная болезнь, поражение печени, агранулоцитоз, апластическая анемия, обострение порфирии.
Барбитураты являются индукторами микросомальных ферментов и благодаря этому влияют на метаболизм витамина D, приводя к возникновению остеопороза, в особенности у детей и у обездвиженных пациентов. Также барбитураты нарушают абсорбцию витамина К и ускоряют его метаболизм, поэтому новорождённым от матерей, принимающим барбитураты, следует вводить витамин К для предупреждения геморрагической болезни новорождённых. Беременным, принимающим барбитураты, нужно получать витамин К в течение последнего месяца беременности, в начале процесса родов, а ребёнку нужно вводить витамин К сразу после родов.
При длительном применении барбитуратов могут развиваться изменения соединительной ткани с огрублением черт лица, возникновением контрактуры Дюпюитрена, плантарного фиброматоза и тугоподвижности плечевого сустава.
При длительном применении барбитураты могут вызывать такие хронические побочные эффекты, как депрессия, мегалобластическая анемия, гипонатриемия.
Барбитураты крайне нежелательно назначать в качестве монотерапии детям с предшествующим интеллектуальным дефицитом, нарушениями поведения.
При прекращении приёма барбитуратов возможен синдром отмены, включающий в себя раздражительность, нарушение сна, повышение частоты приступов вплоть до развития эпилептического статуса, поведенческие нарушения.
При длительном приёме барбитуратов риск развития тяжёлого синдрома отмены повышается, также он повышен при приёме высоких их доз и при быстрой отмене препарата. Поэтому отмена барбитуратов должна осуществляться медленно, в течение нескольких месяцев, но даже в таких случаях существует риск синдрома отмены.
Барбитураты ультракороткого действия
Барбитураты ультракороткого действия вызывают медикаментозный сон спустя одну минуту после внутривенного введения и используются для вводного наркоза.
Барбитураты короткой и средней продолжительности действия
К барбитуратам короткой и средней продолжительности воздействия относятся:
- пентобарбитал (нембутал),
- секобарбитал (амитал),
- буталбитал (фиоринал, фиорицет),
- бутабарбитал (бутизол),
- тальбутал (лотузат)
- апробарбитал (алюрат).
После применения препарата внутрь действия начинается спустя 15-40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.
Барбитураты длительного действия
Барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал).
Барбитуромания
Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего это возникновение наркотической зависимости. Наркоманы, употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия.