Алектиниб

Алектиниб
Alectinib
Химическое соединение
ИЮПАК	9-этил-6,6-диметил-8- [4- (морфолин-4-ил) пиперидин-1-ил] −11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо [b] карбазол-3-карбонитрил гидрохлорид
Брутто-формула	C30H34N3O2∙HCl
Молярная масса	482,62 г/моль (форма свободного основания) и 519,08 г/моль (гидрохлоридная соль)
CAS	1256580-46-7
PubChem	49806720
DrugBank	DB11363
Состав
Классификация
Фармакол. группа	противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы
АТХ	L01XE36
Фармакокинетика
Период полувывед.	32,5 часа
Экскреция	печень, незначительно почки
Лекарственные формы
капсулы
Способы введения
перорально
Другие названия
M4, Алеценза, Alecensa
Медиафайлы на Викискладе

Алектиниб — противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Назначается пациентам с подтверждённой мутацией в гене ALK (опухолевая экспрессия киназы анапластической лимфомы) при местно-распространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого. Используется в 88 странах, включая США, страны Европы, Японию и Китай. Одобрен FDA и EMA в качестве первой линии терапии. В России алектиниб зарегистрирован в октябре 2018 года, включён Минздравом РФ в актуальные клинические рекомендации по лечению злокачественных новообразований бронхов и лёгкого, входит в список Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

История

Эпидемиология

Рак лёгкого (РЛ) — общее название злокачественных новообразований, начинающихся в эпителиальных клетках дыхательных путей и альвеол. В зависимости от гистологической картины, то есть вида опухоли под микроскопом, выделяют два основных вида РЛ: мелкоклеточный (МРЛ) и немелкоклеточный (НМРЛ). Второй наиболее распространённый — на него приходится 80—85 % случаев рака лёгкого. В процессе исследования молекулярно-генетических механизмов и причин развития НМРЛ начали выделять типы опухолей в зависимости от мутаций, которые её вызывают. Самое частое нарушение — мутация гена EGFR (20 % случаев аденокарцином НМРЛ). Второе место занимает повреждение гена ALK — 4—8 % НМРЛ, ежегодно в мире фиксируют около 40 тыс. новых случаев ALK-позитивного НМРЛ. Эта мутация была идентифицирована в 2007 году, чаще всего она наблюдается у пациентов в возрасте около 52 лет, не курящих или мало курящих.

Частым осложнением при раке лёгкого являются метастазы, при этом на новообразования в головном мозге приходится порядка 16—20 % от всех случаев заболевания. При ALK-положительном НМРЛ риск получить метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) повышается до 50—60 %.

Мутация ALK чаще всего возникает из-за хромосомной перестройки (транслокации) в коротком плече 2-й хромосомы и вызывает быстрый рост некоторых немелкоклеточных форм РЛ. Нарушение диагностируется с помощью верифицированного молекулярно-генетического метода. В случае мутации ALK наиболее эффективна таргетная терапия: ингибитор протеинкиназы воздействует на рецептор и блокирует его гиперэкспрессию, «заглушая» сигналы к росту.

Разработка и исследования

Алектиниб начала изучать японская компания Chugai Pharmaceutical, мажоритарной долей которой с 2002 года владеет швейцарская фармкомпания Roche. Агентство Минздрава США Food and Drug Administration (FDA) в декабре 2015 года зарегистрировал препарат «Алеценза» в качестве второй линии лечения для пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, чья болезнь прогрессировала на фоне терапии кризотинибом, в ноябре 2017-го FDA предоставило алектинибу статус первой линии терапии. European Medicines Agency (EMA) одобрило алектиниб в качестве первой линии в декабре 2017 года после выхода открытого исследования III фазы ALEX.

К началу 2021 года было проведено несколько крупных клинических испытаний препарата. Эффективность и безопасность алектиниба наблюдалась более 5 лет. Впервые она была представлена в двух исследованиях I/II фазы NP28673 и NP28761: пациентов, которых до этого лечили кризотинибом с химиотерапией, и их опухоль перестала отвечать на терапию, перевели на алектиниб. Объединённый анализ, опубликованный в 2018 году, показал медиану выживаемости без прогрессирования (мВБП), равную 8,3 месяца. Исследование III фазы ALUR показало преимущество алектиниба перед химиотерапией в качестве второй линии терапии также у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне кризотиниба. Медиана ВБП с алектинибом составила 10,9 месяцев, а с химиотерапией (доцетакселом) всего 1,9 месяца.

В 2020-м опубликованы данные рандомизированного открытого исследования III фазы ALEX. В нём участвовало 303 пациента с ALK-положительным НМРЛ IIIB и IV стадии, не получавшие до этого химиотерапию или таргетную терапию кризотинибом. Пациентов рандомизировали поровну: первая группа получала алектиниб с дозировкой 600 мг два раза в день, вторая — кризотиниб 250 мг два раза в день. Оценивалась ВБП — время от момента начала приёма препарата до прогрессирования болезни или до смерти от любой причины. ТакжеВ сравнивались длительность ответа, время до появления метастаз в головном мозге, оценивалась безопасность препаратов. В результате медиана ВБП алектиниба составила 34,8 месяцев по сравнению с 10,9 месяцами кризотиниба. Алектиниб хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, влияет на уже имеющиеся метастазы в головном мозге и снижает риск появления новых (на 84 % лучше кризотиниба). Пятилетняя выживаемость пациентов на алектинибе достигла 62,5 % по сравнению с 45,5 % на кризотинибе.

На 2021 год алектиниб одобрен в 88 странах в качестве первой линии терапии ALK-положительного метастатического НМРЛ, в том числе в США, Европе, Японии и Китае. В России препарат зарегистрирован в октябре 2018 года под торговым наименованием «Алеценза». Входит в список Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Показания к применению

Препарат назначается в качестве монотерапии местно-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный НМРЛ). Алектиниб является предпочтительным вариантом терапии для пациентов, у которых впервые диагностирован ALK-положительный НМРЛ. Наличие мутации в гене ALK определяется с помощью валидированных диагностических методов.

В клинических рекомендациях Минздрава РФ от 2021 года написано: «При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ рекомендуется один из трех препаратов: алектиниб, или церитиниб, или кризотиниб. Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности. <…> При выявлении мутации ALK назначение алектиниба в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с кризотинибом». Лечащий врач определяет необходимость корректировать дозу

Противопоказания

Препарат противопоказан в случаях повышенной чувствительности к алектинибу или другим вспомогательным веществам. Производитель не рекомендует к назначению при беременности или в период грудного вскармливания, а также детям до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью алектиниб назначается при нарушении функции почек тяжелой степени тяжести и в случаях редкой наследственной непереносимости галактозы, врождённой недостаточности лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Лекарственная форма и способ применения

Препарат «Aлеценза» выпускается в твёрдых капсулах, содержащих по 150 мг алектиниба. Рекомендуемая суточная доза — 1200 мг, пациент получает терапию два раза за день по 600 мг (четыре капсулы за раз). Капсулы следует принимать перорально одновременно с пищей и проглатывать целиком, открывать или растворять их нельзя. Корпус капсулы от белого до жёлтовато-белого цвета, внутри порошок белого или светло-жёлтого цвета.

Механизм действия

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназы ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) и RET (REarranged during Transfection). Рецептор ALK участвует в передаче сигналов в клетке, он активно экспрессируется в эмбриональный период человека, регулируя рост и развитие нервных клеток. Когда рецептор ALK связывается с лигандом-фактором роста (медкином или плейотрофином), запускается каскад внутриклеточных реакций, что приводит к делению и дифференцировке клетки. У взрослого человека ALK почти не активен и отсутствует в клетках дыхательных путей и лёгких. ALK изначально является протоонкогеном из-за онкологического потенциала, а мутация делает его онкогеном. Чаще всего причиной является хромосомная перестройка (транслокация) в коротком плече 2-й хромосомы, когда участки ДНК меняются местами. Сменивший локацию участок ДНК (обычно это EML4), пристроившийся к ALK, запускает его экспрессию. В процессе образуется патологический химерный рецептор ALK, который уже не нуждается в связывании с лигандом, без него постоянно активен и посылает сигналы к росту и размножению клетки, что приводит к развитию онкологического заболевания.

Препарат алектиниб связывается с рецептором ALK и блокирует его активность. Опухолевая клетка перестаёт расти и делиться и постепенно приходит к апоптозу. В исследованиях in vitro и in vivo алектиниб проявил чувствительность к мутантным формам рецептора ALK, вызывающим резистентность к кризотинибу. Также алектиниб обладает способностью проникать в ЦНС и задерживаться в ней, что позволяет препарату поступать в головной мозг и влиять на внутричерепные опухоли, уменьшая их или добиваясь полного ответа.

Алектиниб действует одинаково у мужчин и женщин. Препарат не исследовался на пациентах моложе 18 лет, также большинство пациентов в клинических исследованиях были моложе 65 лет, но анализ применения препарата показывает, что пожилой возраст не меняет работу алектиниба.

Основным путём выведения алектиниба является метаболизм в печени. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или его метаболита М4 в плазме крови. Препарат лишь незначительно выводится почками (<0.2 % дозы), поэтому нет противопоказаний для пациентов с нарушениями почечной функции лёгкой и средней степени тяжести. Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью препарат назначается без корректировки дозы, но с осторожностью, потому что исследования не проводились.

Побочные эффекты

Алектиниб обычно хорошо переносится пациентами, но может вызывать запоры и миалгии. Общие побочные эффекты ингибиторов ALK (альтернативных препаратов) включают тошноту и рвоту, понос, запор, усталость и изменения зрения. В случаях терапии алектинибом отмечены следующие нежелательные реакции:

• Наиболее частые (≥20 % пациентов): запор (36 %); отёки (34 %, включая периферический, генерализованный, отёк век и периорбитальный отёк); миалгия (31 %, включая миалгию и скелетно-мышечную боль); тошнота (22 %); повышение концентрации билирубина (21 %, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина); анемия (20 %, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20 %, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

• Реже встречались (≥10 %) нарушения со стороны крови и лимфатической системы (анемия), со стороны органа зрения (расстройства зрения), со стороны сердца (брадикардия), со стороны желудочно-кишечного тракта (повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ и АЛТ), со стороны кожи и подкожных тканей (сыпь), со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (миалгия, повышение активности КФК в крови), общие расстройства и нарушения в месте введения (отёки).
• Серьёзные реакции 3 степени тяжести (≥1 %) включали гепатотоксичность (повышение активности АСТ и АЛТ у 2,8 % и 3,2 % пациентов соответственно); повышение концентрации общего билирубина (3,2 %); брадикардия (7,9 %); тяжелая миалгия и повышение активности КФК (1,2 % и 5 % пациентов соответственно).

Беременность и кормление

Клинические исследования у беременных или кормящих женщин не проводились. Однако в исследованиях на животных алектиниб оказывал повреждающее воздействие на плод, поэтому пациентки или половые партнёрши пациентов должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и не менее 3 месяцев после приёма последней дозы. Также пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне терапии, чтобы исключить риск накопления препарата у грудных детей, учитывая период полувыведения алектиниба из организма и тот факт, что большинство препаратов проникает в грудное молоко (хотя алектиниб более чем на 99 % связан с белками плазмы — его содержание в молоке теоретически должно быть низким).

См. также

Таргетные препараты